Bí ẩn khiến giới sinh học bối rối hơn 30 năm qua vừa được giải mã

Theo công bố trên tạp chí Nature, các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering (MSK) ở New York (Mỹ) vừa tìm ra lời giải cho một câu hỏi khiến giới sinh học bối rối suốt hơn 3 thập kỷ qua. 

Theo đó, phân tử lipid 5-oxoETE, vốn được biết đến từ lâu như một tín hiệu kêu gọi bạch cầu tới nơi có vi khuẩn, hóa ra còn gánh thêm nhiệm vụ che chắn thiết yếu cho chính những tế bào lành trong cơ thể. Khi nhiễm trùng xảy ra, 5-oxoETE nhanh chóng triệu tập bạch cầu đến hiện trường để tiêu diệt vi sinh vật gây hại. 

"Chúng tràn vào ổ nhiễm trùng và xả ra rất nhiều chất độc để diệt khuẩn, nhưng nếu mọi thứ vượt khỏi tầm kiểm soát thì tế bào khỏe mạnh cũng bị vạ lây", tiến sĩ Philipp Niethammer, nhà sinh học tế bào tại MSK, cho biết.

Bước ngoặt lớn chỉ thực sự đến khi tiến sĩ Miklós Lengyel tiến hành vô hiệu hóa gen hcar1-4 ở cá ngựa vằn. Đây chính là phiên bản tương đương ở loài cá này của gen OXER1 ở người, mang nhiệm vụ giúp tế bào nhận biết tín hiệu 5-oxoETE. 

Kết quả ngược với mọi dự đoán

Ban đầu, nhóm nghiên cứu dự đoán rằng việc mất đi bộ phận thu nhận tín hiệu sẽ làm phản ứng viêm yếu đi. Tuy nhiên, kết quả thu được lại hoàn toàn trái ngược khi ruột cá bất ngờ bùng phát tình trạng viêm, dù không hề có sự xuất hiện của nhiễm trùng.

"Nếu bỏ đi thụ thể phát hiện tín hiệu thì lẽ ra viêm phải giảm chứ không thể tăng", Tiến sĩ Lengyel nói. "Kết quả đó hoàn toàn vô lý. Tôi phải dùng nhiều phương pháp khác nhau để chứng minh thì cả phòng thí nghiệm mới chịu tin".

Những thí nghiệm tiếp theo hé lộ 5-oxoETE đóng vai trò kích hoạt một cơ chế tự vệ quan trọng liên quan đến nhóm enzyme NUDIX hydrolase. Nhóm enzyme này có trách nhiệm dọn sạch những mảnh vỡ DNA bị hư hỏng. 

Nếu thiếu đi lớp bảo vệ này, tế bào ruột trở nên cực kỳ mong manh trước áp lực hóa học phát sinh từ chính các vi khuẩn bình thường trong đường ruột, dẫn đến hiện tượng chết tế bào và viêm nhiễm diện rộng. 

"Hóa ra tín hiệu này không chỉ là còi báo động mà còn là tấm khiên", Tiến sĩ Niethammer nhận xét. "Các tế bào miễn dịch tung ra một cuộc chiến tranh hóa học nhằm vào mầm bệnh, và cơ thể đã tiến hóa ra một cách rất tinh tế để đồng thời bảo vệ các tế bào lành".

Song song với hướng nghiên cứu của Tiến sĩ Lengyel, tiến sĩ Yanan Ma từ MSK cũng phụ trách một dự án độc lập và xác định thành công gen DHRS7 chính là nguồn cội tạo ra enzyme sản xuất 5-oxoETE. Hoạt động của loại enzyme này đã được ghi nhận từ năm 1992, nhưng suốt hơn 3 thập kỷ qua không một ai có thể chỉ ra được tên gen đứng sau nó. 

Theo phần tóm tắt công trình trên Nature, DHRS7 có thể linh hoạt tạo ra hoặc phân giải 5-oxoETE tùy thuộc vào trạng thái oxy hóa của tế bào.

Tiến sĩ Niethammer đặc biệt nhấn mạnh việc bài báo khoa học có đến 2 tác giả chính không đơn thuần là sự chia đôi công sức thông thường. "Thường thì một bài báo có 2 tác giả đứng đầu nghĩa là cả 2 cùng đóng góp cho một câu chuyện. Bài này thì khác. Ở đây có 2 dự án riêng biệt, do 2 người dẫn dắt, rồi ghép lại thành một khám phá lớn hơn. Tôi nghĩ điều đó rất đáng được ghi nhận", ông nói.

Mở ra sự hợp nhất mang tính bước ngoặt

Lý do nhóm nghiên cứu quyết định lựa chọn cá ngựa vằn làm mô hình thí nghiệm cũng mang tính chất quyết định. Tiến sĩ Ma giải thích chuột nhắt và chuột cống từ lâu vẫn là mô hình chủ lực của ngành y sinh học, vì chúng là động vật có vú và có hệ gen rất gần gũi với con người.

Dù vậy, loài gặm nhấm lại hoàn toàn không sở hữu thụ thể miễn dịch đã biết dành cho 5-oxoETE. "Điều đó đồng nghĩa không thể nghiên cứu con đường này ở chuột, trong khi ở cá thì nó vẫn còn nguyên vẹn. Chọn đúng mô hình thay thế là yếu tố then chốt để hiểu cơ thể người phản ứng ra sao", bà Ma tiết lộ.

Những đột biến ở các gen DHRS7 và OXER1 từng được ghi nhận trong một số loại ung thư khác nhau, trong khi tình trạng rối loạn tín hiệu 5-oxoETE cũng có liên quan mật thiết đến các bệnh lý như viêm ruột hay hen suyễn. Vì lý do đó, phát hiện mới đang thắp lên kỳ vọng mở ra những hướng điều trị triển vọng cho các căn bệnh này trong tương lai. 

Dù tiến sĩ Lengyel giữ thái độ thận trọng khi cho rằng vẫn cần thêm nhiều công trình kiểm chứng, ông cũng nhận định việc kích hoạt con đường này rất có khả năng giúp ruột chống chịu tốt hơn trước các áp lực oxy hóa, từ đó góp phần đáng kể trong việc giảm thiểu tổn thương do quá trình xạ trị hoặc hóa trị gây ra.

Không dừng lại ở đó, nhóm nghiên cứu còn liên kết con đường sinh học này với các chấn thương thể chất thực tế. Khi lực cơ học tác động lên các mô, cơ thể sẽ giải phóng axit arachidonic, vốn là nguyên liệu thiết yếu để tổng hợp 5-oxoETE. 

Nghiên cứu sinh Zaza Gelashvili nhận định đây chính là mắt xích khởi đầu của cả một chuỗi phản ứng. "Có thể hình dung đó là bước mở màn của một phản ứng dây chuyền. Stress cơ học mở khóa nguyên liệu thô, stress oxy hóa thúc đẩy quá trình chuyển đổi, còn DHRS7 khuếch đại tín hiệu", nghiên cứu sinh này giải thích.

Dưới góc nhìn của tiến sĩ Niethammer, điều mà nhóm thực sự theo đuổi chính là tìm ra một con đường độc đáo có khả năng gom nhặt 2 loại áp lực hoàn toàn khác biệt gồm áp lực cơ học và áp lực chuyển hóa, sau đó chuyển hóa chúng thành một phản ứng bảo vệ thống nhất và có sự phối hợp nhịp nhàng.

Dù vậy, giới chuyên môn cũng lưu ý đây vẫn chỉ là một nghiên cứu cơ bản, phần lớn được tiến hành trên cá ngựa vằn và các dòng tế bào nuôi cấy chứ chưa chính thức bước qua giai đoạn thử nghiệm lâm sàng trên người. Do đó, khoảng cách từ phát hiện mang tính bước ngoặt này đến một phương pháp điều trị thực tế vẫn còn khá xa.