Xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ

Ở nước ta, ung thư phổi đứng hàng thứ hai sau ung thư gan, nam giới bị mắc nhiều hơn nữ giới; ước tính mỗi năm có khoảng hàng chục ngàn người mắc bệnh và tỷ lệ tử vong chiếm khoảng 89% các trường hợp. Vì vậy cần quan tâm đến vấn đề này để hạn chế tỷ lệ mắc bệnh và tử vong.

Theo các nhà khoa học, ung thư phổi được chia thành hai loại chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell lung cancer) có tỷ lệ khoảng 10 - 15% và ung thư phổi không tế bào nhỏ (non small cell lung cancer) xảy ra khá phổ biến hơn chiếm tỷ lệ khoảng 85%; đây là bệnh lý cần được quan tâm đối với các trường hợp ung thư phổi.

Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Ung thư phổi không tế bào nhỏ do nhiều nguyên nhân và yếu tố nguy cơ khác nhau gây nên như hút thuốc lá, tiếp xúc với chất amian, tiếp xúc với bụi phóng xạ và radon, nhiễm khuẩn virút, di truyền, ô nhiễm không khí...

Ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm 85% ung thư phổi

Hút thuốc lá được xem là nguyên nhân gây bệnh ung thư phổi với tỷ lệ khoảng 80 - 90% các trường hợp. Nguy cơ ung thư phổi thường tăng theo thời gian và số lượng thuốc lá được hút. Người hút một gói thuốc lá mỗi ngày có nguy cơ mắc ung thư phổi gấp 20 lần so với người không hút thuốc. Nguy cơ mắc ung thư phổi do hút thuốc lá thụ động cũng được ghi nhận các trường hợp người sống cùng nhà với người hút thuốc lá có thể tăng 30% nguy cơ bị ung thư phổi so với người không ở cùng hoàn cảnh của môi trường.

Tiếp xúc với chất amian là một yếu tố nguy cơ, người hút thuốc lá có tiếp xúc với chất amian có nguy cơ bị mắc ung thư cao gấp 90 lần so với người không tiếp xúc.

Bụi phóng xạ và radon cũng làm tăng nguy cơ ung thư phổi, người tiếp xúc với mức độ radon cao tại nhà ở dễ mắc ung thư phổi hơn là người không tiếp xúc.

Nhiễm khuẩn loại virus gây bướu nhú ở người HPV (human papilloma virus) được các nhà khoa học cho là một nguyên nhân gây ung thư phổi. Thực tế có gần 25% các trường hợp ung thư phổi trên người không hút thuốc lá có thể liên quan đến HPV. Chứng đa bướu nhú tái diễn RRP (recurrent respiratory papillomatosis) có thể gây ho, tắc nghẽn hô hấp mạn tính và thoái hóa ác tính. Nhiễm HPV 16 và 18 thường đi kèm đột biến p53.

Di truyền với một vài đột biến gen là yếu tố có liên quan đến ung thư như đột biến T790M xảy ra trên tế bào mầm thường kèm theo ung thư biểu mô tuyến của phổi.

Ô nhiễm không khí với nhiều khói bụi có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến.

Tỷ lệ tử vong do ung thư phổi cao vì bệnh thường được chẩn đoán vào giai đoạn muộn và đã tiến triển nên cần tăng cường hiệu quả hoạt động tầm soát, phát hiện sớm ung thư phổi. Gần đây phương pháp chụp cắt lớp điện toán xoắn ốc năng lượng thấp được chấp nhận như là một biện pháp tầm soát cho đối tượng nguy cơ cao như hút thuốc lá nhiều năm liền với khoảng trên 30 gói thuốc lá mỗi năm.

Chẩn đoán xác định

Việc chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ thường căn cứ vào các triệu chứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm cận lâm sàng.

Về lâm sàng: biểu hiện lâm sàng tùy thuộc vào vị trí và mức độ lan rộng của tổn thương. Trong giai đoạn đầu tổn thương còn khu trú, bệnh nhân thường không có triệu chứng lâm sàng đặc hiệu và được chẩn đoán qua tầm soát hoặc phát hiện tình cờ qua chẩn đoán hình ảnh. Các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng thường được chia ra làm ba nhóm gồm triệu chứng tại chỗ, tại vùng; triệu chứng do di căn xa và các hội chứng cận ung thư.

Các triệu chứng do xâm lấn tại chỗ, tại vùng có liên quan đến tình trạng tắc nghẽn đường hô hấp, thâm nhiễm nhu mô phổi và xâm lấn các cấu trúc chung quanh như thành ngực, mạch máu lớn và các tạng ở trung thất.

Các triệu chứng thường gặp bao gồm:

Ho gặp trong khoảng 80% bệnh nhân, thường thấy thay đổi về tần suất và mức độ trên người hút thuốc, có thể ho khan hoặc kèm theo khạc đờm.

Ho ra máu; viêm phổi tái nhiễm ở một vị trí.

Tràn dịch màng phổi; đau ngực.

Đau vai, tay của hội chứng Pancoast Tobias.

Hội chứng Horner như sụp mí, co đồng tử, không ra mồ hôi nửa mặ.

Triệu chứng do chèn ép như khó nuốt, khàn tiếng, hội chứng tĩnh mạch chủ trên...

Các triệu chứng do di căn não và xương, chèn ép tủy sống... có biểu hiện tùy theo từng trường hợp. Di căn não thường có triệu chứng nhức đầu, buồn nôn, nôn, rối loạn nhận thức và vận động, có triệu chứng thần kinh khu trú... Di căn xương thường có triệu chứng đau, giới hạn vận động và cảm giác... Trường hợp chèn ép tủy sống thường có triệu chứng như cảm giác tê, yếu, mất vận động chi...

Các hội chứng cận ung thư gồm: trường hợp không đặc hiệu thường bị sụt cân, có hoặc không kèm theo biểu hiện chán ăn.

Hội chứng tăng tiết kháng lợi niệu SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion).

Hội chứng tăng tiết ACTH (adrenocorticotropic hormone); hội chứng Lambert-Eaton.

Hội chứng phì đại xương khớp do phổi; hội chứng carcinoid.

Các hội chứng huyết học hiếm gặp khác như thiếu máu, tăng bạch cầu...

Về cận lâm sàng: các xét nghiệm thực hiện sẽ giúp cho việc chẩn đoán xác định và chẩn đoán phân biệt ung thư phổi không tế bào nhỏ một cách rõ ràng. Chẩn đoán hình ảnh bằng phim chụp X-quang lồng ngực thẳng và nghiêng; chụp cắt lớp vi tính ngực, bụng, vùng chậu, chụp cộng hưởng từ MRI (magnetic resonance imaging) não, xạ hình xương, chụp PET (positron emission tomograpgy)toàn thân khi cần.

Sử dụng các chất chỉ điểm khối u xác định dấu hiệu sinh học bướu giúp chẩn đoán xác định khối u nguyên phát tại phổi hay chẩn đoán phân biệt khối u di căn từ vị trí khác; các chất chỉ điểm bướu giúp chẩn đoán xác định gồm SCC, CEA, Cyfra 21-1, ProGRP, NSE...; các chất chỉ điểm bướu giúp chẩn đoán phân biệt di căn phổi gồm CA 125, CA 15-3, CA 19-9, PSA...

Sử dụng các phương pháp lấy bệnh phẩm xác định chẩn đoán giải phẫu bệnh như: nội soi phế quản để chải rửa tế bào, sinh thiết khối u; chọc hút chẩn đoán tế bào hoặc sinh thiết khối u, hạch trung thất dưới hướng dẫn siêu âm qua nội soi EBUS (endoscopic bronchial ultrasound), EUS (endoscopic ultrasound); chọc hút kim nhỏ chẩn đoán tế bào tế bào học FNAC (fine needle aspiration cytology) hoặc sinh thiết lõi kim SB (score biopsy) khối u hoặc tổn thương di căn trực tiếp hay dưới hướng dẫn siêu âm hoặc chụp cắt lớp điện toán; cắt khối u hoặc sinh thiết khối u qua phẫu thuật mở hoặc nội soi lồng ngực hay trung thất VATS (video-assisted thoracoscopy), VAM (video-assisted mediastinoscopy).

Ngoài ra, sử dụng phương pháp nội soi phế quản để xác định chẩn đoán và đánh giá giai đoạn tiến triển của bệnh.

Về chẩn đoán tế bào học, mô bệnh học, sinh học phân tử

Chẩn đoán tế bào học qua các bệnh phẩm được lấy từ soi phế quản để rửa phế quản, rửa phế quản - phế nang, chải phế quản, chọc hút xuyên phế quản dưới hướng dẫn siêu âm EBUS; bệnh phẩm được lấy từ các dịch khoang cơ thể như dịch màng phổi, dịch màng tim, dịch màng bụng, dịch não tủy; bệnh phẩm được lấy từ dịch chọc hút bằng kim nhỏ FNA (fine needle aspiration) như chọc hút hạch bằng kim nhỏ, chọc hút mô mềm, chọc hút phổi bằng kim nhỏ, chọc hút các tổn thương di căn bằng kim nhỏ...; bệnh phẩm được lấy từ đờm; việc chẩn đoán tế bào học sẽ giúp chẩn đoán xác định và chẩn đoán loại tế bào học ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Chụp cộng hưởng từ MRI phổi

Chẩn đoán mô bệnh học qua các bệnh phẩm được lấy từ soi phế quản để sinh thiết phế quản, sinh thiết xuyên phế quản, sinh thiết dưới hướng dẫn siêu âm nội phế quản EBUS; bệnh phẩm được lấy từ sinh thiết khối u phổi hay sinh thiết phổi-màng phổi dưới chụp cắt lớp điện toán; bệnh phẩm được lấy qua phẫu thuật lồng ngực như phẫu thuật ngực hở, phẫu thuật qua nội soi dưới màn hình video VATS, nội soi trung thất; bệnh phẩm được lấy từ sinh thiết màng phổi như sinh thiết màng phổi bằng kim (kim Abrams, kim Castelain...), sinh thiết màng phổi qua nội soi; bệnh phẩm được lấy từ sinh thiết các tổn thương di căn như hạch lympho, mô mềm thành ngực, mô mềm dưới da, mô xương; bệnh phẩm được lấy từ đúc khối tế bào (cell block) của dịch màng phổi, dịch màng tim; việc chẩn đoán mô bệnh học sẽ giúp chẩn đoán xác định và chẩn đoán loại mô học ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Chẩn đoán sinh học phân tử với các kỹ thuật đều thực hiện được trên các mẫu bệnh phẩm mô bệnh học và tế bào học. Ngoài ra, xét nghiệm sinh học phân tử còn thực hiện được trên mẫu bệnh phẩm huyết tương chủ yếu để phát hiện các đột biến gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì EGFR (epidermal growth factor receptor) mắc phải hay thứ phát sau khi được điều trị các thuốc kháng tyrosine kinase (TKIs), trong đó quan trọng nhất là đôt biến T790M tại exon 20 của gen EGFR. Trong một số trường hợp mẫu bệnh phẩm mô bệnh học hay tế bào học không đủ số lượng tế bào để chẩn đoán sinh học phân tử, có thể dùng mẫu bệnh phẩm huyết tương để chẩn đoán đột biến EGFR.

Các kỹ thuật đang được sử dụng trong chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ gồm: giải trình tự gen trực tiếp như Sanger Sequensing, RealTime-PCR (polymerase chain reaction), ddPCR, PCR kỹ thuật số; giải trình tự gen chọn lọc như Pyro Sequensing; giải trình tự gen thế hệ mới như Next Generation Sequensing. Các xét nghiệm sinh học phân tử (molacular pathology) gồm: Xét nghiệm chẩn đoán đột biến gen EGFR sử dụng bằng nhiều phương pháp như giải trình tự gen trực tiếp Sanger, kỹ thuật RealTime-PCR, kỹ thuật PCR kỹ thuật số; giải trình tự gen chọn lọc Pyro Sequensing; giải trình gen thế hệ mới. Xét nghiệm chẩn đoán các biểu hiện tái sắp xếp gen ALK (anaplastic lymphoma kinase) và ROS1 (repressor of silencing 1) chủ yếu dùng nhuộm lai ghép gen tại chỗ FISH (fluorescence in situ hydridization) và kỹ thuật hóa mô miễn dịch. Xét nghiệm chẩn đoán các điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1 trong điều trị miễn dịch với sử dụng kỹ thuật hóa mô miễn dịch với các dấu ấn sinh học đặc hiệu. Xét nghiệm chẩn đoán các loại đột biến gen khác như BRAF V600E, HER-2, MET, PIK3CA, KRAS...

Các hình thái mô học của ung thư phổi không tế bào nhỏ được phân loại chủ yếu dựa vào phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2015. Tuy nhiên trong ung thư phổi không tế bào nhỏ có các loại mô học quan trong cần chú ý gồm: ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) với các nhóm mô học cần chú ý là ung thư biểu mô tuyến tại chỗ AIS (adenocarcinoma in situ), ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu MIA (minimally invasive adenocarcinoma), ung thư biểu mô tuyến xâm lấn IA (invasive adenocarcinoma), ung thư biểu mô tế bào vảy SCC (squamous cell carcinoma), ung thư biểu mô tuyến - vảy AC (adenosquamous carcinoma), ung thư biểu mô tế bào lớn LCC (large cell carcinoma). Các bướu nội tiết thần kinh của phổi NT (neuroendocrine tumors), ung thư biểu mô dạng sarcôm SC (sarcomatoid carcinoma).

Chẩn đoán xác định: chẩn đoán xác định bệnh ung thư phổi phải dựa vào giải phẫu bệnh trong tình huống có thể thực hiện được, việc chẩn đoán giải phẫu bệnh giúp xác định chính xác loại mô học và các dấu hiệu sinh học phân tử để định hướng điều trị chuẩn xác hơn. Một số trường hợp ung thư phổi giai đoạn sớm được phát hiện tình cờ hoặc tầm soát qua chụp cắt lớp điện toán lồng ngực biểu hiện dưới dạng nốt nhỏ cần được đánh giá và cân nhắc xử trí một cách thận trọng để tránh bỏ qua cơ hội điều trị khỏi cho một số bệnh nhân. Chẩn đoán tổn thương phổi kích thước nhỏ với các tổn thương nốt phổi kích thước từ 8mm trở lên cần được lưu ý đánh giá, xử trí theo kích thước và nguy cơ ác tính quy định; các tổn thương nốt phổi nhỏ dưới 8 mm cũng cần được theo dõi định kỳ sát sao bằng chụp cắt lớp vi tính lồng ngực từ mỗi 3 - 12 tháng tùy theo ước lượng nguy cơ ác tính với dấu hiệu lâm sàng, tính chất hình ảnh học của tổn thương. Chẩn đoán giai đoạn phát triển của ung thư được áp dụng theo bảng phân loại TNM8 của Hội Nghiên cứu Ung thư Phổi Thế giới IASLC (the international association for the study of lung cancer) xây dựng gồm: u nguyên phát (T), hạch vùng (N), di căn xa (M); việc phân loại giai đoạn lâm sàng cũng rất quan trọng vì giúp xác định chiến lược điều trị và tiên lượng bệnh nhân từ giai đoạn 0 đến giai đoạn IV.