Đây là giai đoạn mà tàu sân bay dần thay thế thiết giáp hạm, mở ra kỷ nguyên mới trong chiến tranh trên biển, một kỷ nguyên vẫn tiếp tục cho đến ngày nay, gần 80 năm sau. Trong số các tàu sân bay tham gia cuộc chiến này, không có tàu nào nổi bật hơn USS Enterprise.
Được chế tạo vào thập niên 1930, USS Enterprise thuộc lớp tàu sân bay Yorktown và mang biệt danh "The Big E".
Enterprise đã tham gia hầu hết các trận chiến lớn với Nhật Bản, bắt đầu từ cuộc tấn công vào Trân Châu Cảng. Đáng chú ý, máy bay ném bom bổ nhào Douglas SBD Dauntless của Enterprise đã nhanh chóng đáp trả bằng cách bắn hạ bảy máy bay Nhật Bản, mở màn cho những thiệt hại đầu tiên của phe đối phương. Tuy nhiên, đó chỉ là khởi đầu của những cuộc đối đầu ác liệt.
Tháng 4/1942, Enterprise đóng vai trò quan trọng trong cuộc không kích Doolittle, một cuộc tấn công táo bạo và mạo hiểm nhằm trả đũa Nhật Bản sau trận Trân Châu Cảng. Mười sáu chiếc máy bay ném bom B-25 Mitchell đã được phóng từ Enterprise và bay 600 dặm để ném bom các mục tiêu công nghiệp ở Tokyo.
Điều đặc biệt ở đây là B-25 vốn không được thiết kế để cất cánh từ tàu sân bay, khiến cuộc tấn công này trở thành một kỳ tích phi thường.
Chỉ hai tháng sau, USS Enterprise tiếp tục tham chiến trong trận Midway, một trong những trận hải chiến khốc liệt và quan trọng nhất trong lịch sử. Bốn tàu sân bay Nhật Bản đối đầu với ba tàu sân bay Mỹ và cả bốn tàu của Nhật đều bị đánh chìm. Mặc dù tàu sân bay Yorktown của Mỹ bị phá hủy, USS Enterprise vẫn sống sót và không hề chịu thiệt hại nặng nề.
Tuy nhiên, USS Enterprise không phải lúc nào cũng may mắn. Trong Trận chiến quần đảo Đông Solomon, tàu bị trúng ba quả bom trực tiếp và bốn quả bom suýt trúng, khiến 74 thủy thủ hy sinh và 94 người khác bị thương.
Sau khi sửa chữa tại Trân Châu Cảng, Enterprise lại hứng chịu thêm thiệt hại trong Trận quần đảo Santa Cruz, khi trúng hai quả bom nữa, làm 44 thủy thủ thiệt mạng. Tuy nhiên, dù gặp nhiều tổn thất, quân Nhật chưa bao giờ có thể đánh chìm USS Enterprise. Con tàu được đặt biệt danh là "The Grey Ghost" vì đối phương liên tục nhầm lẫn báo cáo rằng nó đã bị tiêu diệt.
USS Enterprise là con tàu nhận được nhiều huân chương nhất trong Chiến tranh Thế giới thứ hai. Khi Nhật Bản đầu hàng sau hai vụ ném bom nguyên tử ở Hiroshima và Nagasaki, Enterprise đã tiêu diệt 911 máy bay đối phương, đánh chìm 71 tàu và làm hư hại hoặc phá hủy 192 tàu khác. Đây cũng là tàu chiến Mỹ đầu tiên đánh chìm một tàu ngầm lớn của Nhật Bản, chiếc I-70, trong chiến dịch Thái Bình Dương.
Kết thúc chiến tranh, USS Enterprise đã giành được 20 ngôi sao chiến đấu, nhiều hơn bất kỳ tàu chiến nào khác. Dù có nhiều nỗ lực để biến con tàu huyền thoại này thành một bảo tàng lịch sử, kế hoạch đó cuối cùng đã không thành công.
Từ năm 1958 đến 1960, USS Enterprise đã bị tháo dỡ, chỉ còn lại những ký ức và hình ảnh về một trong những tàu sân bay lừng lẫy nhất trong lịch sử hải quân Mỹ.