Tuy nhiên, các thuốc này vẫn luôn tiềm tàng nguy cơ xuất hiện độc tính toàn thân đối với người sử dụng.
Theo dữ liệu mới đây từ Hệ thống giám sát thường xuyên biến cố bất lợi, Bộ Y tế Australia lưu ý có sự gia tăng các báo cáo về độc tính toàn thân với các thuốc gây tê. Các độc tính được ghi nhận bao gồm các triệu chứng trên thần kinh - cơ (như lo âu, co rút cơ, co giật, mất ý thức, yếu nửa người), thần kinh - giác quan (tê môi, miệng có vị kim loại, thay đổi thị lực, ù tai) hoặc trên tim mạch (nhịp tim nhanh hoặc chậm, tăng hoặc hạ huyết áp, loạn nhịp nhất và/hoặc vô tâm thu - mất co bóp tâm thất).
Các độc tính này thường xuất hiện sớm sau khi tiêm, điển hình với tiến triển từ kích thích thần kinh trung ương, ức chế thần kinh trung ương, kích thích tim mạch và một số trường hợp có thể chuyển đến ức chế tim mạch hay ngừng tim. Tuy nhiên, một số trường hợp xuất hiện biến cố muộn hoặc chỉ có biến cố trên tim mạch cũng đã được ghi nhận. Do đó, bệnh nhân sau khi sử dụng các thuốc gây tê cần luôn được giám sát chức năng tim mạch, hô hấp và ý thức để có các biện pháp xử trí phù hợp.
Các độc tính kể trên có thể tăng lên ở bệnh nhân có các yếu tố làm tăng hấp thu thuốc, như có tăng tuần hoàn (phụ nữ có thai, ure huyết), acid alpha 1 glycoprotein (aag) thấp, phụ nữ có thai, trẻ dưới 4 tháng tuổi, trẻ em (diện tích da lớn so với thể trọng) hoặc các yếu tố làm giảm chuyển hóa thuốc như suy gan (người già và trẻ sơ sinh). Một số yếu tố khác có thể bao gồm: Rối loạn chuyển hóa (nhiễm toan, thiếu oxi máu hoặc tăng CO2 huyết), thiếu hụt carnitin (tăng độc tính trên tim, đặc biệt với bupivacain) hay dùng kèm các thuốc có khả năng kích thích/ức chế enzym gan. Một số yếu tố khác như vị trí gây tê, lượng mạch máu ở mô, loại thuốc, thiết bị sử dụng hoặc các trường hợp quá liều (hấp thu nhanh, giảm chuyển hóa, giảm thải trừ)... cũng làm gia tăng độc tính với thuốc.