1. Dinh dưỡng và quá trình phát sinh ung thư
Thức ăn và dinh dưỡng được coi là nguy cơ phát sinh một số loại ung thư. Điều đó cũng có nghĩa là một số đồ ăn và thức uống, thành phần của chế độ ăn, phương pháp sản xuất thực phẩm, quá trình bảo quản và chuẩn bị có liên quan tới việc phát triển của một số loại ung thư. Ngày nay đã có những bằng chứng về ảnh hưởng của hoạt động thể chất và thành phần cơ thể liên quan tới sự phát triển của một số loại ung thư và cũng có những gợi ý rằng năng lượng sinh học là một yếu tố khác xác định nguy cơ ung thư và hành vi khối u.
Phần lớn ung thư không phải do di truyền. Tuy nhiên, ung thư cũng là một bệnh có liên quan tới gen và nguồn gốc là do sự thay đổi của DNA mang các gen thông tin, với những tế bào chuyển dạng từ tế bào bình thường sang tế bào ung thư. Hầu hết ung thư được biểu hiện trên lâm sàng và có thể phát hiện được thường là nhiều năm sau khi có sự bắt đầu phá huỷ DNA.
Sự xuất hiện các chất sinh ung thư và phát triển thành ung thư đòi hỏi một loạt thay đổi của tế bào. Không có gen đơn lẻ sinh ung thư. Nó thường là một quá trình gồm nhiều bước gây nên bởi những sai số trong gen và bất thường trong quá trình kiểm soát tế bào. Một gen đột biến có thể cho ra một dạng kiểu hình hoặc thậm trí có khi còn cần thêm đột biến của gen khác nữa. Tuy nhiên, ung thư chỉ phát triển khi một số gien thay thế phát triển vượt quá sự phát triển của các tế bào bình thường.
Khả năng của tế bào trong việc phòng ung thư một cách có hiệu quả phụ thuộc vào yếu tố môi trường, trong đó có sự cung cấp năng lượng thích hợp với đủ các chất dinh dưỡng và vi chất cần thiết. Ung thư không chỉ đơn thuần là một loạt các tế bào ung thư phát triển hàng loạt mà đó còn là sự thu thập của hàng loạt các tế bào ung thư với nhiều loại khác nhau và được gọi là tế bào đệm. Các tế bào ung thư liên hệ với các tế bào đệm trong khối u. Các môi trường vi chất trong khối u chứa nhiều loại tế bào bao gồm tế bào miễn dịch như lympho và đại thực bào, các tế bào biểu mô, tế bào thần kinh và các nguyên bào sợi. Tất cả các loại tế bào này có thể sản sinh ra các yếu tố phát triển, các chất trung gian miễn dịch và cytokin, là những chất tác động lên sự chuyển dạng thành các tế bào ung thư. Hơn nữa, các yếu tố được sản sinh bởi các tế bào ung thư tự bản thân điều hoà hoạt động và hành vi của tế bào đệm (Hình 1)
Hình 1: Cơ sở của các nghiên cứu về thực pẩm, dinh dưỡng, béo phì, hoạt động thể chất và quá trình ung thư
Các thông tin gen được mã hoá trên DNA được chuyển thành RNA và sau đó vào quá trình tổng hợp protein để tác định các quá trình chuyển hoá
Khởi đầu là sự phơi nhiễm của tế bào hoặc mô với các chất là kết quả của quá trình đột biến gen đầu tiên. Có thể có sự di truyền đột biến hoặc do các tác nhân ngoại cảnh (được sản sinh qua quá trình chuyển hoá oxy hoá). Ngay cả khi không có quá trình oxy hoá thì hàng trăm vị trí của DNA cũng bị phá huỷ hàng ngày mà thông thường thì có sự sửa chữa hoặc dung nạp.
Phơi nhiễm với các chất sinh ung thư bước đầu gây phá huỷ DNA, thường thông qua việc chuyển dạng DNA. Nếu như không sửa chữa được, các sản phẩm này có thể được chuyển sang các tế bào con và có thể ảnh hưởng tới thế hệ sau.
Chỉ riêng sự thiếu hụt bước đầu không đủ điều kiện để ung thư phát triển. Các tế bào khởi đầu phải trải qua một quá trình sinh sản vô tính trong quá trình phát triển để tạo nên hình thù mới. Càng nhiều các tế bào này thì khả năng phát triển thành ung thư càng cao. Điều này dẫn đến sự phá huỷ DNA, sự đột biến bên trong cùng một tế bào, rồi dẫn tới việc thay thế gen và sự tăng nhanh của tế bào. Cuối cùng, dẫn tới sự phát sinh vô độ của tế bào và hình thành hàng loạt tế bào ung thư. DNA tiếp tục bị phá huỷ trong giai đoạn này và các tế bào ung thư thường chứa các dạng copy của nhiều nhiễm sắc thể. Và hiển nhiên, hậu quả của quá trình này là sản sinh ra các tế bào ung thư và tạo nên ung thư ở người.
Vào cuối giai đoạn ung thư hoá, các tế bào sẽ chứa các "dấu ấn" sinh ung thư. Một số gen có thể chứa 1 dấu ấn của ung thư (ví dụ p53) hoặc có thể chứa nhiều dấu ấn. Những dấu ấn này có thể có ở hầu hết tế bào ung thư. 6 dấu ấn của tế bào ung thư là đủ để có dấu hiệu của sự phát triển; không nhạy cảm cho việc ngăn chặn sự phát triển; sự tái tạo vô hạn độ; không thực hiện sự chết theo chương trình; duy trì và tăng sự xâm lấn. Các yếu tố liên quan tới thực phẩm, dinh dưỡng và hoạt động thể chất ảnh hưởng tới chu trình này và ảnh hưởng tới sự phát triển và nhân lên của tế bào.
Hình 2: Dinh dưỡng, béo phì, hoạt động thể chất và các chu trình tế bào gắn với ung thư
1.1. Sự sinh sôi nảy nở của tế bào
3 dấu ấn của ung thư, là sự phát triển dấu hiệu một cách tự động, tránh sự phát triển các dấu hiệu kiềm chế, và sự nhân lên vô hạn độ, thúc đẩy sự sinh sôi của tế bào, có thể nhân lên đến 1016 tế bào. Kết quả của các giai đoạn một tế bào phân chia thành 2 tế bào mới gọi là chu trình tế bào. Những tế bào bình thường đòi hỏi các dấu hiệu bên ngoài từ các yếu tố phát triển để kích thích sự phân chia này. Sự sinh sôi của tế bào bình thường phần nào đó phụ thuộc vào môi trường của các dấu hiệu để kích thích hay ngăn cản, và thường là có sự cân bằng giữa 2 trạng thái.
Hầu hết các tế bào ở người trưởng thành không ở trong chu trình chia đôi một cách tích cực hoặc theo chu kỳ được gọi là chu kỳ G. Để hoạt động lại theo chu kỳ tế bào, các tế bào này phải được kích thích bởi các yếu tố phát triển với đủ chất dinh dưỡng cho hoạt động này.
Trong pha G1, tế bào tăng lên về kích thước và tổng hợp RNA và protein. Cuối pha G1, các tế bào phải qua được điểm kiểm soát G1 và để giữ chu trình giúp DNA không bị phá huỷ. Trong pha S, DNA được nhân lên, Pha S kết thúc khi thành phần DNA với các nucleotid và nhiễm sắc thể được nhân đôi.
Khi quá trình tổng hợp DNA được hoàn thành, tế bào bước vào pha G2, trong đó tế bào tiếp tục được tăng về kích cỡ và sản xuất protein mới. Điểm G2 giúp cho tế bào không bị phá huỷ hoặc DNA không nhân lên. Tế bào được phân chia thành 2 tế bào con trong pha M và điểm kiểm soát M đảm bảo chắc chắn rằng mỗi tế bào con chứa đúng DNA. Chu trình tế bào được kiểm soát bởi một nhóm protein được gọi là cyclins và những cyclin phụ thuộc kinase đặc trưng (CDKs). Những phức hợp này tạo nên dạng phức hợp cyclin-CDK có tác dụng hoạt hoá các yếu tố giải mã. Việc giải mã này được yêu cầu cho giai đoạn sau của chu kỳ tế bào, bao gồm chu kỳ gen.
Trong số các đơn vị đo của chu trình tế bào chịu ảnh hưởng của một số những chất dinh dưỡng đặc trưng với chức năng như là một nguồn năng lượng hoặc điều hoà, sản xuất ra những protein cần thiết cho việc phát triển tế bào thông qua việc nhân đôi. Vitamin A, vitamin B12, acid folic, vitamin D, sắt, kẽm và glucose góp phần vào việc kiểm soát chu trình tế bào.
1.2. Dấu hiệu phát triển tự động
Không như các tế bào bình thường, các tế bào ung thư không phụ thuộc vào các yếu tố phát triển bên ngoài. Thay vào đó, chúng có thể sinh ra các dấu hiệu của bản thân chúng hoặc đáp ứng với sự tập trung thấp hơn các dấu hiệu bên ngoài. Do vậy các tế bào ung thư có khả năng tự do phát triển và nhân lên.
1.3. Không nhạy cảm với các dấu hiệu chống lại sự phát triển
Các tế bào bình thường có thể nhận các dấu hiệu ngăn cản sự phát triển. Hầu hết các tế bào trong cơ thể không phân chia một cách tự động. Các tế bào đáp ứng với các dấu hiệu âm tính môi trường và liên hệ với các tế bào khác. Các tế bào ung thư có các đột biến và do vậy không nhạy cảm với dấu hiệu chống lại sự phát triển.
1.4. Khả năng nhân lên vô hạn
Các tế bào bình thường có thể phân chia một số lần nhất định. Khi nhân lên 60-70 lần thù thường dừng lại. Quá trình này được kiểm soát bởi telomeres. Telomeres là một đoạn của DNA ở vị trí cuối của NST, chúng bị ngắn lại trong sự nhân lên DNA. Khi telomere quá ngắn, tế bào không thể phân chia và nó chịu chết một cách tự nhiên.
Ngược lại, các tế bào ung thư có khả năng duy trì độ dài của telomere, điều đó cũng có nghĩa là tạo cho sự nhân lên vô hạn của tế bào. Những nghiên cứu gần đây cho thấy sự già yếu có thể xảy ra sớm, bằng cách hoạt hoá các dạng bình thường, không đột biến của gen như p53 và Rb. Sự già yếu này là quá trình hoạt hoá chủ động trong đó có sự tham gia của gen và sự thay đổi kiểu hình có thể chống lại sự phát triển ung thư.
Trong các nghiên cứu thực nghiệm, nhiều chất dinh dưỡng như retinol, calci, ally sulphide, n-3 fatty acì và genistein được biết là ảnh hưởng tới sự phát triển tế bào thông qua chu trình tế bào. Các chất dinh dưỡng nhất định có ảnh hưởng tới chu trình nhân lên của tế bào trong các môi trường thực nghiệm.
Vitamin A (dưới dạng retinol) có thể khiến cho chu trình tế bào bị ngăn chặn. Retinoid và carotenoid ngăn chặn sự nhân lên bằng cách chặn receptor retinoids trên bề mặt tế bào. Giảm tác dụng của receptor retionoid được xuất hiện trong quá trình phát triển ung thư phổi. Receptor retinoid acid cũng ở trạng thái im lặng trong một số ung thư biểu mô khác. Acid retinoid, một dạng tổng hợp của vitamin A, cúng được sử dụng như chất phòg và liệu pháp điều trị đối với ung thư cổ tử cung. Retinoid có thể ngăn chặn việc nhân lên của những tế bào ban đầu bằng cách đưa vào chết theo chương trình hoặc việc chuyển các tế bào không bình thường thành bình thường. Retinoid có thể giúp cho việc phòng sự phát triển ung thư tử cung.
Butyrate và diallyl disulphide có thể hoạt động như chất ức chế histone deacetylase, và ngăn chặn chu trình tế bào. Folate là yếu tố cần thiết cho sự tổng hợp DNA và sự thiết hụt ccác chất này có thể giảm sự nhân lên của tế bào do giảm tổng hợp DNA.
Các thành phần phenolic, bao gồm genistein và EGCG có thể ngăn chặn một số cyclin và cyclin phụ thuộc kinase. đặc biệt ở những người bị bạch cầu miệng, chè xanh (có chữa EGCG) có tương quan với việc giảm có ý nghĩa kích cỡ của các ung thư và các dạng vi chất trong các tế bào khoang miệng.
Phytoestrogen được tìm thấy có nồng độ cao trong đậu nànnh và được xác định trong các nghiên cứu in vitro về khả năng chống lại một số ung thư, trong đó có việc ngăn chặn khả năng nhân lên của tế bào. Glucosinolate từ rau cải, được chuyển hoá qua gan dưới dạng ITC có thể chống lại việc phát triển vô độ của tế bào. So với những người châu Âu, người châu Á thường sản sinh ra equol hơn, và chất này ảnh hưởng tới việc tham gia của gen trong chu trình tế bào. Equol cũng có thể điều hoà đáp ứng gen với oestrogen.
Calcium có tác dụng ngăn chặn sự phát triển của tế bào bình thường hoạt động và tế abò ung thư đường tiêu hoá. Tuy nhiên, những chất dinh dưỡng nhất định cũng có thể kích thích sự nhân lên trong dòng tế bào thực nghiệm, ví dụ tế bào đại tràng có thể sinh sôi vô độ do ảnh hưởng của chế độ ăn.
Trong một lọat các nghiên cứu trên động vật, các thành phần dinh dưỡng nhất định được cho thấy giảm khả năng sinh ung thư. Allyl sulphidé trong tỏi ngăn chặn sự phát triển ung thư đại tràng. Mặc dù chưa được hiểu một cách hoàn toàn, nhưng một số thực nghiệm với diallyl disulphide gợi ý việc tác động vào pha G2/M trong chu trình tế bào và ngăn cản quá trình chết theo chu trình.
Dầu cá giảm số lượng tế bào ung thư qua mô hình thực nghiệm ung thư đại tràng. Chuỗi n-3 PUFAs trong dầu cá có thể hạn chế sự nhân lên của tế bào ung thư bằng cách tác động bào hệ thống dấu hiệu, ví dụ như giảm tín hiệu hoạt hoá các tế bào ung thư. Các động vật nhận các chất dinh dưỡng có chứa n-3 acid béo sẽ ít bị ung thư đại tràng hơn chế độ ăn với dầu ngô do các acid này tác động vào quá trình phá triển tế bào đại tràng trong việc phát triển ung thư đại tràng.
Một số các yếu tố phát triển và hormon tham gia vào quá trình phát triển bình thường có thể được sử dụng hoặc sản sinh bởi các tế bào ung thư để duy trì hoặc không kiếm soát sự nhân lên của tế bào. Receptor IFG-1 được biểu hiện trên nhiều tế bào ung thư. IGF-1 có thể thúc đẩy việc phát triển của một loạt dòng tế bào ung thư bằng cách tác động lên chu trìh tế bào từ pha G đến pha S.
Insulin bản thân nó có thể hoạt động như yếu tố sinh trưởng choviệc nhân lên của tế bào ung thư, do việc đóng lại receptor insulin trên tế bào ung thư và làm tăng việc sản xuất IGF-1 từ gan. Kháng insulin tăng lượng béo của cơ thể, đặc biệt ở vùng bụng và tuỵ tăng bài tiết bằng cách tăng sản xuất insulin. Việc tăng insulin trong máu có tương quan với nguy cơ phát triển ung thư đại tràng và nội mạc tử cung, có thể ung thư tuỵ và thận. Leptin, hormon được sản xuất bởi các tế bào béo, có thể khuyến khích sự nhân lên của các dòng tế bào ác tính và tiền ác tính.
Hoạt động thể chất làm tăng tính nhạy cảm với insulin và giảm mức insulin. Tuy nhiên hoạc động ít trong thời gian ngăn tác động vào các mức của chu trình IGF-1. IGF đóng các hoạt động mà có thể tăng do hoạt động thể chất và do vậy hoạt động của IGF có thể bị giảm. Hoạt động thể chất làm giảm oestrogen trong máu và androgen ở phụ nữ sau mãn kinh, Ở phụ nữ tiền mãn kinh, nó làm giảm điều hoà oestrogen, tăng độ dài của chu trình và giảm sự rụng trứng, tất cả những điều này tác động tới sự phát triển ung thư vú và ung thư nội mạc tử cung.
Trong các thực nghiệm trên động vật, sự hạn chế năng lượng dẫn đến giảm việc nhân lên của tế bào. Ở mức độ phân tử, sự nghiêm ngặt về năng lượng ảnh hưởng tới sự kiểm soát protein của tế bào dẫn đến giảm Rb phosphory hoá và ngăng chặn sự phát triển của tế bào. Do vậy việc ngăn chặn các tế bào phát triển bằng cách giảm sự nhân lên của tế bào, do vậy giảm sự nhân lên không đúng và phòng sự phá huỷ DNA do quá trình nhân đôi.
1.5. Sự tránh quá trình chết tự nhiên của tế bào
Chu trình chết tự nhiên của tế bào điều hoà sự chết đi của tế bào và kiểm soát số lượng tế bào, loại bỏ các tế bào bị phá huỷ và không cho các tế bào bị phá huỷ được nhân đôi, do vậy có tác dụng chống lại sự phát triển tế bào ung thư. Các tế bào này được chia thành các tế bào nhỏ hơn có màng bao xung quanh và bị đại thực bào hoá mà không sinh ra viêm.
Xúc tác cho quá trình chết tự nhiên ở các tế bào bình thường bao gồm sự phá huỷ tuổi DNA, phá vỡ chu trình tế bào, hoạt hoá các phân tử oxy và một số hoá chất. Có 2 cách nằm ngoài chu trình này là bên trong (ty thể) và cách bên ngoài (receptor chết), có thể được hoạt hoá. Cả 2 cách này đều có sự tham gia của enzym protease có khả năng tách tế bào protein nội sinh. Trong quá trình chết tự nhiên của tế bào, p53 hoạt động như sao chép ngược mã hoá các yếu tố chết theo chu trình. p53 có thể tác động trực tiếp bằng cách phá hủy ty thể. Các tế bào ung thư tác động lên gen điều hoà chết theo chu trình và tránh các dấu hiệu chết theo chu trình. Sự tránh quá trình chết theo chương trình được quan sát trong việc hình thành ung thư. Trong tế bào ung thư, nhiều dấu hiệu liên quan tới chết theo chu trình như việc phá huỷ DNA hoặc hoạt hoá các tế bào ung thư. Việc tránh quá trình chết theo chu trình cho phép các đột biến phát triển. Trong các tế bào ung thư với đột biến trên p53 hoặc các thành viên khác của gia đình này, thì chết theo chương trình không phát triển. Hơn nữa, việc đột biến gen khiến hoạt hoá p53 hoặc điều hoà hoạt động, hoặc gen được bật lên như hoạt hoá p53, có thể có cùng tác động. Các tế bào ung thư không được điều hoà của IGF-1R và tăng đáp ứng với IGF-1 làm giảm việc chết theo chương trình.
Trong các môi trường thực nghiệm, sự ngăn chặn năng lượng tạo ra môi trường tiền chết theo chương trình, đặc biệt trong sự phát triển của các tế bào ác tính trong ung thư vú. Chuỗi n-3 PUFAs trong dầu cá hạn chế sự phát triển tế bào ung thư, tăng quá trình chết theo chu trình.
Các phân tử oxy hoạt hoá có thể thúc đẩy chết theo chu trình nhưng có thể dọn các phân tử oxy bằng chế độ ăn có chất chống xy hoá do vậy làm chậm hoặc làm ngăn chặn chết theo chu trình. Điều này có thể giải thích tại sao các thực nghiệm về chế độ ăn có chất chống ôxy hoá lại cho kết quả kết hợp.
Nhiều chất trong chế độ ăn cho thấy kích thích chết theo chương trình trong môi trường tế bào ung thư. Bao gồm EGCG, curcumin, genistein, indole-3-carbinol, ITCs, lycopne, capsaicin. Trong các tế nào ác tính, retinoids, polyphenol, vanilloid kich thích chết theo chương trình. Alpha tocopherol (vitamin E) kích thích và bảo vệ chống lại chết theo chương trình.
1.6. Bền vững thành mạch
Thành mạch được tạo ra bởi các mạch máu mới, cần thiết để cung cấp chất dinh dưỡng và oxy tới bất kỳ một mô phát triển nào, trong đó có cả mô ung thư. Hầu hết các tế bào trong mô với đường kính 100mm đều có các mạch. Các mạch máu ở người trưởng thành thường cân bằng giữa chất tạo ra thành mạch và ngăn chặn. Với mô ung thư, nó đòi hỏi khả năng sinh sôi thành mạch rất lớn. Hiện nay có 35 loại protein được xác định có tác dụng phát triển hay ngăn chặn việc hình thành thành mạch.
Trong môi trường thực nghiệm, chất có tác dụng với việc chống tác động lên thành mạch là EGCG trong chè xanh. Hiện tại có 20 loại isoflavoid và flavonoid khác nhay được nói đến tham gia quá trình điều hoà thành mạch. Chế độ ăn có nhiêu n-3 acid beo ngang chặn thành mạch. Chuỗi n-3 PUFAs trong dầu cá hạn chế sự hình thành thành mạch trong một số ung thư thực nghiệm. Curcumin. quercetin, resverartol có tác dụng ngăn chặn các yếu tố thành mạch. Phytoestrogen được tìm thấy với nồng độ cao trong đậu tương được thấy là ngăn chặn sự hình thành thành mạch. Hạn chế năng lượng làm giảm nồng độ máu tới các tế bào ác tính trong ung thư vú. Hoạt động thể chất làm tăng lượng endogen ngăn chặn VEGF ở người khoẻ mạnh và làm giảm mức VEGF trong huyết thanh.
1.7. Sự xâm lấn mô và di căn
Các tế bào bình thường trong mô duy trì vị trí hằng định trong cơ thể và không di chuyển. Khi ung thư phát triển, các tế bào xâm lấn sang các mô và tổ chức khác. Các tế bào ung thư sản sinh ra các enzym như MMPs, tiêu hoá mang và cho phép tế bào ung thư xâm lấn sang các tổ chức khác. Các tế bào ung thư có thể di chuyển qua hệ thống máu và bạch huyết. Sự xâm lấn và di căn là đặc tínhchung của hầu hết tế bào ung thưu.
Có ít bằng chứng chứng tỏ rằng các thành phần trong chế độ ăn có tác động đến giai đoạn muộn của ung thư mặc dù một số thức ăn có thể ngăn chặn MMPs. Vitamin C có thể ngăn chặn việc sản sinh MMP. Vitamin C có thể ngăng chặn việc di căn và hình thành khối u ở nghiên cứu mô hình thực nghiệm ung thư vú trên chuột
Hình 3 : Ảnh hưởng dinh dưỡng, béo phì, hoạt động thể chất liên quan tới ung thư
2. Hoạt động thể lực và quá trình phát sinh ung thư
Cho tới nay, hoạt động thể lực liên quan tới quá trình phát sinh ung thư được chứng tỏ dựa trên kết quả của một loạt các nghiên cứu. Những nghiên cứu lớn về hoạt động thể chất chủ yếu được tiến hành tại các quốc gia có thu nhập cao. Với các quốc gia này, tổng mức hoạt động thể lực có thể cao hơn và hoạt động thể lực và các hoạt động thể lực chủ yếu là các hoạt động nghề nghiệp, ở nhà hoặc qua quá trình di chuyển.
Hoạt động thể lực làm tăng khả năng chống lại các tác nhân nhiễm trùng và cũng phòng tránh việc phá huỷ DNA. Hiện tại chưa có sự thống nhất về việc các nhóm hoạt động thể lực khác nhau với mức có thể định lượng được liên quan tới ung thư mà chỉ có 2 trạng thái là " hoạt động" và "nghỉ ngơi".
Các nghiên cứu về hoạt động thể lực cho thấy hoạt động thể lực làm giảm nguy cơ phát triển ung thư trực tràng, có khả năng giảm nguy cơ phát triển ung thư vú ở phụ nữ mãn kinh, ung thư nội mạc tử cung. Còn rất ít các bằng chứng chứng tỏ có tác dụng giảm nguy cơ ung thư phổi, tuỵ và ung thư vú ở phụ nữ tiền mãn kinh.