Những tiến bộ y học hiện đại từng chứng kiến bước đột phá từ các liệu pháp tế bào như CAR-T hay TCR-T trong việc điều trị một số bệnh ung thư máu. Bằng cách lấy tế bào T của bệnh nhân và chỉnh sửa gen trong phòng thí nghiệm để nhận diện tế bào bệnh rồi truyền ngược trở lại, phương pháp này đã cứu sống nhiều người.
Tuy nhiên, khi đối mặt với các khối u đặc, nhóm bệnh mà giới nghiên cứu đang khát khao chinh phục, những liệu pháp này lại vấp phải bức tường lớn mang tên hiện tượng "kiệt sức" của tế bào.
Hiện tượng này xảy ra khi tế bào T, sau nhiều lần chạm trán với tế bào ung thư, dần mất đi khả năng nhân lên và tấn công. Không những vậy, quá trình nuôi cấy trong phòng thí nghiệm cũng vô tình khiến chúng trưởng thành quá nhanh, làm giảm sút nghiêm trọng sức sống và hiệu quả lâu dài.
Tế bào T, sau nhiều lần chạm trán với tế bào ung thư, dần mất đi khả năng nhân lên và tấn công. Hình minh họa: Drug Target Review
Để tìm lối thoát cho bài toán hóc búa trên, nhóm chuyên gia tại Trung tâm Ung thư Toàn diện Jonsson thuộc Hệ thống Y tế của trường Đại học California cơ sở LA (UCLA Health) (Mỹ) đã hướng sự chú ý đến p53 - loại protein vốn được mệnh danh là "người bảo vệ bộ gen" nhờ khả năng ngăn chặn các tế bào hư hỏng biến chất thành ung thư.
Dù vai trò của p53 trong tế bào T vốn ít được biết đến, các nhà khoa học đã tiến hành xử lý tế bào T của người bằng navtemadlin - một loại thuốc thử nghiệm có tác dụng chặn đứng protein MDM2 vốn đóng vai trò kìm hãm p53. Nhờ cơ chế này, hoạt động của p53 được kích hoạt mạnh mẽ hơn.
Qua các thí nghiệm trên tế bào T lấy từ người hiến khỏe mạnh, nhóm nghiên cứu ghi nhận nhóm được xử lý thuốc có xu hướng phát triển thành tế bào T trí nhớ trung tâm, loại có tuổi thọ cao hơn và phản ứng cực kỳ nhanh nhạy khi tái ngộ mục tiêu.
Loại tế bào trên thể hiện rất ít dấu hiệu kiệt sức, sở hữu nguồn năng lượng dự trữ dồi dào và gia tăng mạnh mẽ việc sản xuất interferon-gamma cùng granzyme B, những vũ khí trọng yếu giúp hệ miễn dịch phối hợp nhịp nhàng để quét sạch tế bào ung thư.
Bước tiếp theo trong nghiên cứu là đánh giá năng lực tiêu diệt thực tế bằng cách gắn thụ thể nhận diện protein MAGE-A4 thường xuất hiện trên tế bào u hắc tố, sau đó cho chúng tiếp xúc trực tiếp với các dòng tế bào u hắc tố nuôi cấy.
Hình ảnh từ kính hiển vi cho thấy so với nhóm đối chứng (hình trái), các tế bào T (màu đen) được xử lý bằng navtemadlin cho thấy hiệu quả tiêu diệt tế bào u hắc tố (màu đỏ) cao hơn đáng kể, khiến số lượng tế bào ung thư còn sót lại rất ít. Nguồn: Phòng thí nghiệm Crompton
Hệ thống ghi hình chuyên dụng theo dõi liên tục trong gần 1 tuần cho thấy, các tế bào T được xử lý bằng thuốc đã hạ gục tế bào ung thư hiệu quả hơn hẳn nhóm đối chứng. Ưu thế này bắt đầu lộ rõ sau khoảng 40 giờ, và duy trì bền bỉ đến tận cuối thí nghiệm, ngay cả khi không có sự hỗ trợ của interleukin-2, loại protein thường không thể thiếu để duy trì sự sinh sôi của tế bào T.
Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cũng phát hiện liều lượng đóng vai trò vô cùng nhạy cảm. Ở nồng độ từ 1 micromol trở xuống, thuốc phát huy tác dụng tuyệt vời trong việc thúc đẩy tế bào T trí nhớ mà không gây tổn hại số lượng tế bào sống, song nếu đẩy lên 2 micromol, lực lượng tế bào T lại sụt giảm trầm trọng, cho thấy việc kích hoạt p53 quá đà có thể phản tác dụng.
Tiến sĩ, bác sĩ Joseph Crompton - trợ lý giáo sư ngành phẫu thuật tại Trường Y David Geffen thuốc UCLA và là đồng tác giả công trình, nhận định đây là lần đầu tiên giới khoa học thiết lập được mối liên kết rõ ràng giữa p53 và tình trạng "kiệt sức" của tế bào T ở người.
“Từ lâu người ta đã biết p53 có vai trò ngăn ngừa ung thư, nhưng kết quả của chúng tôi cho thấy nó cũng có thể giúp tế bào miễn dịch duy trì khả năng chiến đấu với căn bệnh này. Điều đó mở ra một hướng đi mới để phát triển các liệu pháp miễn dịch hiệu quả hơn”, Tiến sĩ Crompton nói.
Phương pháp mới được kỳ vọng giúp các tế bào miễn dịch duy duy trí sức chiến đấu dài lâu trước các khối u. Ảnh minh họa: iStock
Điểm cộng lớn của phương pháp này nằm ở sự tinh gọn trong thao tác, khi chỉ cần bổ sung thuốc ở khâu chuẩn bị trong phòng thí nghiệm mà không cần can thiệp phức tạp thêm vào bộ gen. Bác sĩ Kien Vuu, nguyên trợ lý giáo sư lâm sàng tại UCLA, nhận định hướng đi này có thể giúp tế bào T duy trì hiệu quả lâu hơn, đặc biệt khi điều trị khối u đặc.
Dù vậy, giới chuyên gia đồng thuận rằng đây mới chỉ là những bước đi chập chững ban đầu, khi toàn bộ thử nghiệm mới dừng lại ở đĩa nuôi cấy trong phòng thí nghiệm với một dòng tế bào đơn lẻ.
Theo bác sĩ Vuu, các bước tiếp theo sẽ đòi hỏi thử nghiệm trên động vật và mở rộng trên nhiều dạng ung thư khác để xác định chính xác liều lượng cũng như thời gian tác động, trước khi có thể nghĩ đến ngày ứng dụng trên người bệnh.
“Bệnh nhân không nên kỳ vọng sớm có phương pháp này trong thực tế điều trị, nhưng đây là hướng đi mới đầy hứa hẹn và đáng theo dõi”, ông cho biết.