Nobel Y học 2018 mở ra chân trời mới trong điều trị ung thư

Nobel y học "gọi tên" tác giả nghiên cứu điều trị ung thư

Ung thư giết chết hàng triệu người mỗi năm và đây là một trong những thách lớn nhất của nhân loại. Bằng cách thúc đẩy khả năng vốn có của hệ miễn dịch tấn công tế bào khối u, các chủ nhân của giải thưởng Nobel Y học năm nay đã thiết lập một cơ chế hoàn toàn mới trong liệu pháp điều trị ung thư.

James P. Allison và Tasuku Honjo tìm ra cách "khóa" CLTA-4 và PD-1, các protein ngăn cản hệ miễn dịch tiêu diệt khối u ung thư. Nhờ đó, kích hoạt tế bào T của hệ miễn dịch tiêu diệt khối u ung thư.

James P. Allison nghiên cứu một loại protein được biết tới có chức năng như một “chiếc phanh” kìm hãm hệ miễn dịch. Ông nhận ra tiềm năng để giải phóng chiếc phanh này giúp tế bào miễn dịch tấn công khối u. Sau đó ông đã phát triển khái niệm này thành một cách thức hoàn toàn mới để điều trị cho người bệnh.

Song song với đó, Tasuku Honjo phát hiện ra một loại protein ở trên các tế bào miễn dịch, sau khi cẩn thận khám phá tất cả các chức năng của loại protein này, cuối cùng ông đã phát hiện ra rằng nó cũng hoạt động như một cái phanh, nhưng với một cơ chế hoạt động khác. Các lý thuyết dựa trên phát hiện của ông đã cực kỳ hiệu quả trong cuộc chiến chống lại ung thư.

Tasuku Honjo và James P. Allison, những chủ nhân của giải Nobel Y học 2018

Allison và Honjo chỉ ra các chiến lược khác nhau để “khóa” những chiếc phanh này giúp cho hệ miễn dịch được giải phóng trong trị liệu ung thư. Những phát hiện “hạt giống” của hai chủ nhân giải Nobel đã tạo ra một bước tiến trong cuộc chiến chống lại căn bệnh ung thư.

Cơ chế phòng ngự của hệ miễn dịch hoạt động thế nào trong trị liệu ung thư?

Ung thư bao gồm nhiều thể loại khác nhau, tất cả đều có đặc điểm chung là do sự phát triển tràn lan không thể kiểm soát của các tế bào bất thường có khả năng di căn tới các cơ quan và các mô khỏe mạnh. Một số liệu pháp trị liệu hiện nay áp dụng cho điều trị ung thư gồm phẫu thuật, xạ trị và một số giải pháp khác đã từng giành được giải Nobel trước đó. Trong đó bao gồm các biện pháp điều trị hormone đối với ung thư tuyến tiền liệt (Huggins, 1966), hóa trị (Elion và Hitchins, 1988), và ghép tủy xương điều trị ung thư máu (Thomas 1990). Tuy nhiên, các loại ung thư cấp tính vẫn cực kỳ khó điều trị, và các giải pháp trị liệu mới mẻ vẫn rất cần thiết.

Vào cuối thế kỷ 19, đầu thế kỷ 20 nổi lên khái niệm kích hoạt hệ miễn dịch có thể coi là chiến lược để tấn công tế bào khối u. Mọi nỗ lực nhằm để bệnh nhân nhiễm một loại vi khuẩn kích hoạt cơ chế phòng ngự của hệ miễn dịch. Những nỗ lực này mới chỉ có hiệu quả khiêm tốn, nhưng có một liệu pháp đã được ứng dụng trong điều trị ung thư bàng quang. Khi đó, người ta nhận ra rằng cần thêm nhiều kiến thức hơn nữa trong lĩnh vực này. Nhiều nhà khoa học đã tham gia vào nghiên cứu cơ bản một cách chuyên sâu và khám phá ra các cơ chế cơ bản điều phối hệ miễn dịch của cơ thể và cũng chỉ ra cách hệ miễn dịch nhận diện tế bào ung thư. Dù đã đạt được những tiến bộ khoa học đáng kể, mọi nỗ lực nhằm phổ quát hóa các liệu pháp điều trị ung thư tỏ ra rất khó khăn.

Audio phỏng vấn chủ nhân Nobel Y học James Allison (Nguồn: Nobelprize.org)

Cơ chế thúc đẩy và kìm hãm hệ miễn dịch

Đặc tính căn bản của hệ miễn dịch là khả năng phân biệt giữa “tự thân” (self) và “không tự thân” (non-self) để tấn công vi khuẩn, vi rút và các mối nguy khác để loại bỏ chúng. Tế bào T, một loại tế bào bạch cầu, là nhân tốt chính trong cơ chế phòng ngự này. Tế bào T có các thụ thể gắn với các cấu trúc được nhận diện là “không tự thân (non-self) và sự tương tác như vậy kích hoạt hệ miễn dịch tham gia vào cơ chế phòng ngự. Nhưng những loại protein phụ đóng vai trò như cơ chế thúc đẩy tế bào T cũng cần thiết để kích hoạt một cơ chế miễn dịch đầy đủ (xem Hình vẽ).

Nhiều nhà khoa học đã đóng góp cho nghiên cứu cơ bản quan trọng này và nhận diện các protein khác đóng vai trò như “chiếc phanh” kìm hãm tế bào T, ngăn ngừa kích hoạt hóa miễn dịch. Sự cân bằng phức tạp giữa những chiếc “bàn đạp” và những chiếc “phanh” cần thiết đối với cơ thể. Nó đảm bảo cho hệ miễn dịch tham gia hiệu quả vào việc tấn công các thực thể ngoại lai trong khi tránh kích hoạt hóa quá đà có thể dẫn tới bệnh tự miễn phá hủy cả các tế bào và mô khỏe mạnh.

Nguyên lý mới cho liệu pháp miễn dịch

Trong suốt những năm 1990, trong phòng thí nghiệm của mình tại Đại học California, Berkeley, James P. Allison nghiên cứu the protein tế bào T (CTLA-4). Ông nằm trong số một vài nhà khoa học đã quan sát chức năng của CTLA-4 như một chiếc phanh kìm hãm tế bào T. Các nhóm nghiên cứu khác khai thác cơ chế như là cái đích đến trong điều trị bệnh tự miễn. Tuy nhiên, Allison lại có một ý tưởng hoàn toàn khác. Ông đã bắt đầu phát triển một kháng thể có thể gắn vào CTLA-4 và khóa chức năng của nó (xem Hình minh họa). Khi đó, ông đã nghĩ ra ý tưởng: nghiên cứu xem việc khóa CTLA-4 có thể giúp tế bào T được giải phóng để hệ miễn dịch có thể tấn công tế bào ung thư hay không. Allison và các đồng nghiệp đã tiến hành thí nghiệm đầu tiên vào cuối năm 1994, và trước sự mừng vui của họ, thí nghiệm liên tục thành công trước kỳ nghỉ Giáng sinh. Kết quả thật ấn tượng. Chuột bị ung thư đã được điều trị bằng liệu pháp này nhờ các kháng thể ngăn cản những “chiếc phanh” và giải phóng hoạt động diệt tế bào ung thư của tế bào T.

Mặc dù phát minh này nhận được ít sự quan tâm của ngành dược phẩm, Allison tiếp tục nỗ lực sâu của ông để phát triển ra một chiến lược tạo thành liệu pháp trị ung thư cho loài người. Kết quả hứa hẹn chẳng mấy chốc đã nổi lên ở vài nhóm, và  một nghiên cứu lâm sàng vào năm 2010 cho thấy hiệu quả ấn tượng ở các bệnh nhân bị u hắc tố ác tính, một loại ung thư da. Ở một vài bệnh nhân, dấu hiệu ung thư đã biến mất. Kết quả ấn tượng như vậy chưa từng thấy trước đó ở nhóm bệnh nhân này.

Ảnh trái trên: Kích hoạt tế bào T đòi hỏi thụ thể tế bào T gắn với các cấu trúc trên các tế bào miễn dịch được nhận diện là “không tự thân” (non-self). Một protein có chức năng như bàn đạp thúc đẩy tế bào T cũng cần thiết cho sự hoạt hóa tế bào T. Các chức năng của CTLA- 4 như chiếc phanh kìm hãm tế bào T ngăn cản chức năng hoạt hóa.

Ảnh trái dưới: kháng thể (màu xanh) khóa chức năng kìm hãm tế bào T của CTLA-4, do đó hoạt hóa Tế bào T tấn công tế bào ung thư.

Ảnh phải trên: PD-1 là một chiếc phanh kìm hãm tế bào T khác.

Ảnh phải dưới: Kháng thể khóa PD-1 để hoạt hóa tế bào T, đạt hiệu quả cao tấn công tế bào ung thư.

Phát hiện PD-1 và tầm quan trọng trong điều trị ung thư

Năm 1992, một vài năm trước phát hiện của Allison, Tasuku Honjo phát hiện ra PD-1, một loại protein khác trên bề mặt tế bào T. Quyết định làm sáng tỏ vai trò của nó, ông khám phá tỉ mỉ chức năng của nó trong một loạt thí nghiệm tinh tế thực hiện trong nhiều năm tại phòng thí nghiệm ở Đại học Kyoto. Kết quả chỉ ra rằng PD-1, tương tự như CTLA-4, cũng có chức năng như một chiếc phanh kìm hãm tế bào T, nhưng hoạt động theo một cơ chế khác. Trong một thí nghiệm trên động vật, cơ chế khóa PD-1 tỏ ra là một chiếc lược hứa hẹn trong cuộc chiến chống lại ung thư, như Honjo và các nhóm nghiên cứu khác đã chứng minh.

Điều này mở ra một chân trời mới sử dụng PD-1 như một đích đến trong điều trị trên bệnh nhân. Trên thử nghiệm lâm sàng tiếp đó, vào năm 2010, một nghiên cứu đã chứng tỏ hiệu quả trên bệnh nhân thuộc nhiều thể loại ung thư khác nhau. Kết quả rất ấn tượng, bệnh đã thuyên giảm về lâu dài và có thể chữa được ở một số bệnh nhân ung thư di căn, mà trước đó từng bị coi là không thể chữa được.

Audio phỏng vấn chủ nhân Nobel Y học Tasuku Honjo (Nguồn: Nobelprize.org)

Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư hôm nay và mai sau

Sau các nghiên cứu ban đầu về hiệu quả của cơ chế khóa CTLA-4 và PD-1, nghiên cứu lâm sàng đã được triển khai mạnh mẽ. Chúng ta giờ đây biết rằng liệu pháp miễn dịch đã giúp một số nhóm bệnh nhân ung thư ác tính có tiến triển tốt. Nhưng giống với các liệu pháp trị ung thư khác, nó cũng có tác dụng ngược, đôi khi có thể nguy hiểm và thậm chí đe dọa tính mạng. Điều này gây ra bởi phản ứng miễn dịch quá đà dẫn tới phản ứng tự miễn mà thường không thể kiểm soát được. Nghiên cứu sâu tiếp tục tập trung vào làm rõ cơ chế hoạt động, với mục tiêu cải thiện các liệu pháp và giảm tác dụng phụ.

Trong hai chiến lược điều trị trên, liệu pháp miễn dịch khóa PD-1 tỏ ra hiệu quả hơn và có tác dụng tích cực đã quan sát được ở một số thể ung thư, bao gồm ung thư phổi, ung thư thận, ung thư hạch và ung thư da. Do đó, Allison và Honjo đã tạo cảm hứng cho các nỗ lực kết hợp các chiến lược khác nhau loại bỏ những chiếc phanh kìm hãm hệ miễn dịch với mục đích tiêu diệt tế bào khối u hiệu quả hơn. Nhiều thử nghiệm lâm sàng khác đang tiến hành cho hầu hết các căn bệnh ung thư, và cũng đang thử nghiệm các loại protein gác cổng mới.

Hơn 100 năm qua, các nhà khoa học đã cố gắng đưa hệ miễn dịch vào cuộc chiến chống ung thư. Cho tới khi các phát hiện “hạt giống” của hai nhà giành giải Nobel ra đời, tiến bộ thử nghiệm lâm sàng còn khiêm tốn. Nhưng tới giờ, liệu pháp miễn dịch đã cách mạng hóa điều trị ung thư và thay đổi căn bản cách chúng ta nhìn nhận về việc kiểm soát căn bệnh.