Có rất nhiều nguyên nhân gây TCL và cũng có rất nhiều trường hợp TCL mà không tìm được nguyên nhân.
Những nguyên nhân từ phía người mẹ như: Mẹ mắc các bệnh lý mạn tính: Viêm thận, suy gan, thiếu máu, lao phổi, bệnh tim, tăng huyết áp... Mẹ mắc các bệnh nội tiết (Basedow, thiểu năng giáp trạng, tiểu đường, thiểu năng hay cường năng thượng thận). Mẹ bị nhiễm độc thai nghén từ thể nhẹ đến nặng đều có thể gây ra thai chết lưu. Tỷ lệ thai chết lưu càng cao khi nhiễm độc thai nghén càng nặng và không được điều trị hay được điều trị không đúng. Bệnh kéo dài nhiều ngày làm thai nhi suy dinh dưỡng và chết. Mẹ bị nhiễm các bệnh ký sinh trùng như sốt rét (đặc biệt là sốt rét ác tính), nhiễm vi khuẩn (như giang mai...), nhiễm virut (như viêm gan, quai bị, cúm, …). Mẹ có tử cung dị dạng, tử cung nhi tính hay tử cung kém phát triển làm cho thai bị nuôi dưỡng kém. Ngoài ra, còn có một số yếu tố thuận lợi từ người mẹ làm cho TCL như: tuổi của mẹ, tỷ lệ TCL tăng cao ở những người mẹ trên 40 tuổi (cao gấp 5 lần so với nhóm những người mẹ dưới 40 tuổi).
Những nguyên nhân từ phía thai như: rối loạn nhiễm sắc thể, có thể là do di truyền từ bố mẹ, có thể là do đột biến trong quá trình tạo noãn, tạo tinh trùng, thụ tinh và phát triển của phôi. Tỷ lệ rối loạn nhiễm sắc thể tăng lên rõ rệt theo tuổi của mẹ, đặc biệt là ở các bà mẹ trên 40 tuổi. Thai dị dạng: não úng thuỷ, vô sọ, phù rau thai. Bất đồng nhóm máu giữa mẹ và con do yếu tố Rh. Bánh rau bị lão hoá, không bảo đảm nuôi dưỡng thai, dẫn đến TCL nếu không được xử trí kịp thời. Đa thai. Những bất thường ở dây rốn như dây rốn thắt nút, dây rốn quấn quanh cổ, quanh thân, quanh chi, dây rốn xoắn, dây rốn bị chèn ép... Bên cạnh đó có khoảng từ 20-50% số trường hợp TCL không tìm thấy nguyên nhân.
Biến chứng nguy hiểm nhất đối với các ca TCL là màng ối rách, vi khuẩn sẽ xâm nhập buồng ối và dạ con, gây nhiễm khuẩn trầm trọng, có thể nguy hiểm tới tính mạng người mẹ. Ngoài ra, nếu thai chết và lưu lại quá lâu trong dạ con (trên 3 tuần) có thể gây ra rối loạn đông máu, gây băng huyết nặng ở sản phụ sau sẩy thai hoặc sinh nở. Đồng thời, tình trạng này còn có thể ảnh hưởng tới tâm lý của người mẹ, đặc biệt là những phụ nữ hiếm muộn.