Nghĩa là bệnh nhân bị thất bại hoàn toàn với các thuốc chống loạn thần cổ điển. Clozapine, thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai, là thuốc duy nhất được FDA phê chuẩn để điều trị TRS. Hiệu quả và sự vượt trội chưa từng có của nó so với các thuốc chống loạn thần khác đã được nhân rộng trong nhiều nghiên cứu từ những năm 1980, đáng chú ý là trong việc ngăn ngừa bệnh tái phát, tái nhập viện và hành vi tự tử ở bệnh nhân dùng thuốc này.
Tuy nhiên thuốc có thể gây nhiều tác dụng phụ, đáng chú ý là gây mất bạch cầu hạt và viêm cơ tim. Mất bạch cầu hạt thường xuất hiện trong 18 tuần điều trị đầu tiên,thường có thể hồi phục sau ngưng điều trị, nhưng có thể dẫn tới tử vong. Vì vậy, không nên dùng đồng thời clozapin với các liệu pháp có khả năng làm giảm bạch cầu (nhất là các loại thuốc an thần kinh cổ điển, hoặc thuốc chống trầm cảm), không dùng chung với các loại thuốc an thần kinh có tác động chậm (do không có khả năng loại bỏ nhanh chóng ra khỏi cơ thể trong trường hợp bị giảm bạch cầu hạt). Trước khi bắt đầu điều trị cần đếm công thức máu, để đảm bảo rằng chỉ những bệnh nhân có lượng bạch cầu bình thường mới được dùng thuốc. Sau khi bắt đầu điều trị cần đếm công thức bạch cầu mỗi tuần trong 18 tuần, sau đó ít nhất 1 lần mỗi tháng cho đến khi chấm dứt điều trị.
Viêm cơ tim cũng là một tác dụng phụ hiếm gặp khác, đe dọa đến tính mạng liên quan đến việc sử dụng clozapine và tình trạng này có thể xảy ra trong vòng 4 tuần đầu khi bắt đầu dùng clozapine. Ngay khi nghi ngờ CIM, nên sử dụng thuốc ức chế men chuyển (lisinopril, captopril) và thuốc chẹn beta (metoprolol, carvedilol) để bảo tồn huyết động học tim và ngăn ngừa tiến triển bệnh. Cần tuân thủ các khuyến nghị theo dõi chặt chẽ để giảm tỷ lệ tử vong do CIM không được chẩn đoán. Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe cần theo dõi chặt chẽ để phòng và hạn chế các bất lợi này; tránh ngưng clozapine không cần thiết vì TRS nếu không được điều trị đầy đủ sẽ càng trở nên trầm trọng.