Bên cạnh lợi ích này, vắc-xin ngừa Rotavirus còn là loại thuốc duy nhất có liên quan đến sự phát triển của chứng lồng ruột.
Ở một số quốc gia, nguy cơ ghi nhận là thấp, khoảng 1-6/100.000 trẻ được tiêm chủng. Ở New Zealand, tỷ lệ mắc chứng lồng ruột trước khi tiêm vắc-xin này ước tính là 56,1/100.000 trẻ em dưới 1 tuổi mỗi năm, tương tự như ước tính trung bình trên toàn thế giới là 74/100.000. Tại New Zealand, đến tháng 6/2018, Trung tâm Giám sát phản ứng bất lợi (CARM) đã nhận được 565 báo cáo về các phản ứng bất lợi nghi ngờ đối với vắc-xin Rotavirus, trong đó có 11 trường hợp phản ứng được báo cáo là lồng ruột với độ tuổi của trẻ từ 6 tuần đến 5 tháng. Thời gian giữa tiêm chủng và khởi phát phản ứng đã được báo cáo trong mọi trường hợp và dao động từ bốn ngày đến hai tháng.
Tuy nhiên, lợi ích của việc chủng ngừa Rotavirus lớn hơn nguy cơ gây hại nhưng không nên thực hiện với trẻ em có tiền sử lồng ruột hoặc dị dạng bẩm sinh đường tiêu hóa. Khi trẻ uống vắc-xin này, cha mẹ hay người chăm sóc cần chú ý đến dấu hiệu nhận biết lồng ruột bao gồm trẻ đột ngột đau bụng liên tục, khóc thét, co hai chân về phía bụng, các cơn đau xảy ra mau dần và ngày càng nghiêm trọng, trẻ có thể nôn, phân lẫn máu... thì cần đưa trẻ đến ngay cơ sở y tế để được xử trí kịp thời, tránh cho trẻ không phải phẫu thuật do đến khám muộn.