Trước đó, bệnh giang mai từng là một "kẻ giết người" lớn ở Châu Âu trong thời kỳ Phục Hưng. Trong cuốn Serpentine Malady (Seville, 1539), Ruy Díaz de Isla ước tính rằng hơn một triệu người đã bị nhiễm bệnh ở châu Âu.
Trong thế kỷ 16, bệnh giang mai từng được gọi là "thủy đậu lớn" để phân biệt với bệnh đậu mùa. Trong giai đoạn đầu, giang mai gây phát ban tương tự như bệnh đậu mùa. Tuy nhiên, tên này gây hiểu nhầm, vì bệnh đậu mùa là một căn bệnh nguy hiểm chết người hơn nhiều.
Một tác phẩm của Sebastian Brandt mô tả Thánh Mary với Chúa Hài đồng ra đời từ cùng năm 1496. Chúa Hài Đồng ném những ngọn giáo ánh sáng để trừng phạt hoặc có thể là chữa trị cho những người mắc bệnh giang mai với nhiều vết loét trên người.
Ban đầu không có phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh giang mai, mặc dù một số biện pháp đã được thử nghiệm. Trong giai đoạn đầu của bệnh này ở châu Âu, nhiều phương pháp điều trị không hiệu quả và nguy hiểm đã được sử dụng. Mục đích của việc điều trị là tống chất lạ gây bệnh ra khỏi cơ thể, vì vậy các phương pháp bao gồm chích máu, nhuận tràng, ngâm rượu và các loại thảo mộc hoặc dầu ô liu.
Trong lịch sử đã có rất nhiều phương pháp điều trị bệnh giang mai bao gồm các loại cây được mang từ Tân Thế giới, chẳng hạn như cây guaiac, còn được gọi là sasafras hoặc cây liễu (Salix), phương pháp này được công nhận rộng rãi nhất tại thời điểm đó.
Trước khi tìm được biện pháp chữa trị, bệnh giang mai giai đoạn cuối từng khiến nhiều người bệnh mất trí.
Những cây này hoạt động như một cách để tẩy ruột, dẫn đến đầy hơi, tiêu chảy, kích thích tiểu tiện và được cho là có khả năng "chất tẩy rửa máu". Một trong những người ủng hộ chính của việc sử dụng cây guaiac trong điều trị bệnh giang mai, đồng thời cũng là người phản đối việc chữa bệnh bằng thủy ngân, là Ulrich von Hutten (1488-1523), một cựu linh mục đã mô tả chi tiết các biểu hiện của bệnh giang mai cũng như các dấu hiệu của nhiễm độc thủy ngân, dựa trên kinh nghiệm của chính ông khi là một người mắc bệnh.
Từ cây guaiac, người ta tạo ra một loại thuốc sắc, đun sôi thuốc và bệnh nhân được cho là dùng hỗn hợp này hàng ngày trong 30 ngày. Trước khi uống thuốc, bệnh nhân được đắp chăn để ra mồ hôi.
Guaiacum officinale (cây guaiac), loại được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh giang mai.
Thầy thuốc Fracastoro, người Italia, miêu tả về cách chữa giang mai hồi năm 1530 bằng nhựa chiết xuất từ cây guaiac như sau: "Dùng nhựa guaiac bôi bên ngoài để chữa các vết loét, nhọt có mủ, khối áp xe. Ngoài ra, uống thuốc 2 lần/ngày bằng cốc vại lúc mặt trời mọc và khi trời tối. Việc điều trị kéo dài 1 tháng. Bệnh nhân phải ở trong phòng để tránh gió và lạnh".
Dùng chất kịch độc để chữa giang mai
Tuy nhiên, sau khi phương pháp chữa bằng cây guaiac không hiệu quả, người ta đã dùng thủy ngân. Trước đó, từ thế kỷ 14, thủy ngân đã được dùng điều trị khi có các bệnh dịch. Paracelsus, bác sĩ người Đức (1493-1541) đã nhận thấy độc tính của thủy ngân và dùng chữa giang mai bằng cách lấy thủy ngân chế ra thuốc mỡ để bôi vào da, hít thủy ngân hay tắm, xông để chữa căn bệnh này. Tuy nhiên, sau đó các bác sĩ nghi ngờ về hiệu quả thật sự, do tác dụng phụ khủng khiếp mà thủy ngân gây ra cho bệnh nhân.
Cách chữa bệnh giang mai kinh dị bằng thủy ngân khiến nhiều người hoảng sợ.
Hợp chất thủy ngân được sử dụng để điều trị bệnh giang mai từ khoảng năm 1363 đến năm 1910. Các hợp chất có thể được đắp vào da, uống hoặc tiêm. Nhưng các tác dụng phụ gồm: hại da và niêm mạc, tổn thương thận và não, thậm chí tử vong. Arsphenamine, một hợp chất thạch tín, cũng được sử dụng trong nửa đầu thế kỷ 20. Mặc dù có hiệu quả nhưng tác dụng phụ gồm: viêm thần kinh thị giác, co giật, sốt, tổn thương thận và phát ban.
Con người chế tạo thuốc mỡ làm từ thủy ngân hay kinh hoàng hơn là tiêm thủy ngân vào người. Xông hơi cũng được xem là cách chữa trị vì nhiều người cho rằng nó làm toát mồ hôi loại bỏ giang mai.
Bức tranh tại Bảo tàng Hiệp hội Dược phẩm Hoàng gia mô tả lại cách bôi thủy ngân lên miệng để chữa giang mai.
Một miêu tả cách dùng thủy ngân chữa giang mai đã được ghi chép lại khiến khiến ai cũng khiếp đảm: "Bệnh nhân ngồi trong phòng riêng và được dùng thuốc mỡ làm từ thủy ngân bôi lên da nhiều lần trong ngày. Việc bôi mỡ làm từ thủy ngân được thực hiện cạnh một ngọn lửa, sau khi bôi xong thì bệnh nhân ngồi cạnh để toát mồ hôi. Quá trình này kéo dài 1 tháng hoặc hơn nếu bệnh không khỏi".
Sau đó, suốt hàng chục năm trời. con người sử dụng các cách khác nhau để chữa giang mai nhưng không hiệu quả hoặc đưa lại tác dụng phụ. Năm 1943, penicillin được các bác sĩ tại Bệnh viện Hàng hải Hoa Kỳ dùng điều trị cho 4 bệnh nhân. Các bệnh nhân được tiêm loại thuốc này 4 tiếng/lần trong 8 ngày. Các bệnh nhân đã khỏi đánh dấu bước ngoặt mới trong việc chữa bệnh giang mai.
