Giống như mảng bám amyloid, biến thể di truyền APOE4 từ lâu có liên quan đến bệnh Alzheimer, nhưng vẫn còn ít người biết về vai trò của gen này trong quá trình bệnh.
Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học cho biết gen APOE4 gây ra sự rò rỉ trong hàng rào máu não ở người, cho phép các chất độc hại từ máu chảy vào não, làm hỏng các tế bào não và phá vỡ các chức năng nhận thức. Quá trình này gây ra những vấn đề về trí nhớ ở bệnh nhân cho dù não của họ có dấu hiệu của amyloid-β hay không.
APOE4 đã được chứng minh là có khả năng đẩy nhanh quá trình phá vỡ hàng rào máu não bằng cách làm tổn thương pericytes, một lớp tế bào tăng cường và bảo vệ các mao mạch não tạo nên hàng rào máu não. Sự phân hủy này cũng liên quan đến mức độ cao hơn của cyclophilin A, một loại protein chống viêm, trong mạch não của những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer mang gen APOE4.
Biến thể di truyền APOE4 có liên quan đến bệnh Alzheimer.
Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học tập trung vào cyclophilin A ở chuột mang gen APOE4, có nguy cơ cao mắc bệnh Alzheimer và chuột mang gen APOE3, có nguy cơ trung bình đối với bệnh Alzheimer. Họ đã tìm thấy cyclophilin A khiến một loại enzym làm suy giảm mạch máu trong hàng rào máu não, ma trận metalloproteinase 9 (MMP9) trở nên hoạt động mạnh ở chuột gen APOE4, nhưng không xảy ra ở chuột gen APOE3.
Sau đó, các nhà nghiên cứu đã thử điều trị chuột APOE4 bằng một chất ức chế Debio-025 để ngăn chặn cyclophilin A. Chất ức chế này không chỉ cải thiện tính toàn vẹn của hàng rào máu não ở chuột APOE4, mà còn ngăn chặn sự phát triển của việc mất thêm nơron và suy giảm hành vi. Các nhà nghiên cứu quan sát thấy rằng những con chuột APOE4 được điều trị bằng chất ức chế Debio-025 không có biểu hiện suy giảm hành vi trong các hoạt động hàng ngày. Điều này cho thấy việc điều trị nhắm mục tiêu theo con đường này có khả năng làm chậm sự tiến triển của các rối loạn thoái hóa mạch máu và thần kinh ở những người bị bệnh Alzheimer có gen APOE4.
Chất ức chế Debio-025 được sử dụng trong nghiên cứu này để ngăn chặn cyclophilin A cũng đã được sử dụng ở người để điều trị viêm gan C. Điều này cho thấy đây cũng có thể là một phương pháp điều trị tiềm năng cho chứng suy giảm nhận thức ở những người mang APOE4 trong giai đoạn sớm hoặc các giai đoạn bệnh muộn.