Dùng nhân sâm trị bệnh vào thế kỷ 11 ở Trung Quốc
Một trong những nghiên cứu do quan sát sớm nhất đã được tiến hành cách đây gần 1.000 năm ở Trung Quốc. Vào năm 1061, Bản thảo dược đã được biên soạn và chỉnh sửa bởi Tống Sự - nhà khoa học, nhà quản trị, nhà ngoại giao và chiến lược gia quân sự nổi tiếng của Trung Quốc thời bấy giờ. Bản thảo này đã ghi lại một thử nghiệm về nhân sâm nhằm đánh giá tác động của loại sâm Sơn Đông. 2 người đã được đề nghị thử nó. 1 người ăn sâm và chạy, người kia chạy nhưng không ăn sâm. Sau khi chạy từ 1.500-2.500m, người chạy không ăn sâm rơi vào chứng khó thở trầm trọng, trong khi người chạy đã ăn sâm thì hơi thở nhẹ nhàng, ổn định.
Cuộc nghiên cứu quan sát này cũng được một nhóm kiểm soát ghi lại lần đầu tiên. Nhóm kiểm soát có thể là các bệnh nhân (không phải ai trong số họ cũng được điều trị), họ nhận được điều trị tiêu chuẩn so với cách điều trị mới hoặc các bệnh nhân - những người nhận giả dược. Việc có nhóm kiểm soát là một trong những nền tảng của các thử nghiệm lâm sàng hiện đại. Ngày nay, nhân sâm là thảo dược phổ biến.
Tài liệu có từ thế kỷ 17 cho thấy nhân sâm đã được dùng để điều trị bệnh.
Dùng đại hoàng vào thế kỷ 18 ở Anh
Rễ cây đại hoàng đã được dùng làm thuốc nhuận tràng trong suốt hơn 5.000 năm nhưng chưa có thử nghiệm lâm sàng. Vào thế kỷ 18, BS. Caleb Parry - người Anh (ở xứ Bath) muốn biết liệu người dân địa phương có thể tự trồng cây đại hoàng nhằm thay thế cho nguồn hàng này nhập từ Thổ Nhĩ Kỳ vốn rất tốn kém. Năm 1786, BS. Caleb đã khởi động một cuộc nghiên cứu, trong đó, ông chuyển đổi loại đại hoàng tự trồng cho mỗi bệnh nhân vào các thời điểm khác nhau. Kế đó, BS. Caleb so sánh các triệu chứng trên mỗi bệnh nhân khi họ được cho ăn từng loại đại hoàng và kết luận rằng dùng loại đại hoàng của Thổ Nhĩ Kỳ không lợi ích bằng đại hoàng tự trồng trong nước. Đây là minh họa của thử nghiệm chéo được công bố đầu tiên. Ngày nay, chúng ta biết rằng rễ và thân cây đại hoàng rất giàu thành phần anthraquinones vốn có tác dụng nhuận tràng cực tốt.
Thử nghiệm trị bệnh tê phù ngẫu nhiên đầu thế kỷ 20
Tê phù là một loại bệnh tạo ra các tác động dai dẳng trên hệ thần kinh và tim mạch. Nó là căn bệnh phổ biến ở Đông Nam Á vào đầu thế kỷ 20. Năm 1905, một đợt dịch bệnh tê phù đã bùng phát ở Nhà thương điên Kuala Lumpur. Thời điểm đó, ông William Fletcher đang là bác sĩ mổ cấp quận. BS. William nhận ra rằng đợt dịch đã cung cấp một cơ hội tuyệt vời để khởi động một thí nghiệm (ngày nay bị cho là phi đạo đức). Mỗi bệnh nhân được gắn với một con số. Những người có số chẵn được gửi tới phòng khám, nơi đó họ được cho ăn thứ gạo nâu chưa đánh bóng; những bệnh nhân có số lẻ sẽ đến một phòng khám khác và được cho ăn gạo trắng đã được đánh bóng.
Vào cuối thí nghiệm, 15% các bệnh nhân ăn cơm trắng đã chết vì bệnh tê phù. Còn bệnh nhân lại sống sót do ăn gạo nâu. Đây là bằng chứng rất sớm về yếu tố ngẫu nhiên trong thử nghiệm lâm sàng - nơi một nhóm người được chọn lựa ngẫu nhiên để nhận điều trị. Ngẫu nhiên là một nhân tố rất quan trọng để thiết kế nên thử nghiệm lâm sàng hiệu quả. Hôm nay, chúng ta biết bệnh tê phù được gây ra bởi chứng thiếu hụt thiamine (vitamin B1) và chế độ ăn gạo trắng dẫn đến thiếu hụt thiamine nghiêm trọng.
Ông Austin Bradford Hill - người đi đầu trong thử nghiệm bệnh lao và các đặc điểm thử nghiệm vẫn còn được áp dụng tận ngày nay.
Bệnh lao và thử nghiệm được kiểm soát ngẫu nhiên
Ông Austin Bradford Hill - một nhà thống kê kiêm dịch tễ học người Anh đã tiến hành một thử nghiệm có kiểm soát ngẫu nhiên đầu tiên vào năm 1948. Thử nghiệm này đã được dùng để trị bệnh lao phổi. Ông Bradford Hill quyết định thử nghiệm cho bệnh nhân dùng kháng sinh streptomycin kết hợp với nghỉ ngơi tại giường bệnh hoặc chỉ đơn giản là nằm tĩnh dưỡng tại chỗ bằng cách sử dụng bảng số ngẫu nhiên. Các điều tra viên không biết bệnh nhân nào sẽ được đưa đi điều trị; các chi tiết được giữ trong phong bì niêm phong. Bệnh nhân không được cho biết họ đang bị thử nghiệm.
Việc sử dụng phong bì niêm phong là minh họa về cái mà chúng ta biết là “che giấu phân bổ”; hay việc cả điều tra viên lẫn bệnh nhân đều không ai biết về phương pháp điều trị được gọi là “bịt mắt”. Đây là các tính năng tiêu chuẩn của những thử nghiệm được kiểm soát ngẫu nhiên. Những thử nghiệm này là tiêu chuẩn vàng của các thiết kế thử nghiệm lâm sàng nhờ dùng cả nhóm kiểm soát và nhóm ngẫu nhiên.