Góc khuất phía sau căn bệnh lupus ban đỏ hệ thống vừa được giải mã

Bấy lâu nay, giới y khoa thường hình dung lupus ban đỏ là căn bệnh hiểm nghèo, khi hệ miễn dịch bỗng dưng "nhận nhầm" các protein bình thường của cơ thể là kẻ thù cần tiêu diệt. Thế nhưng, một công trình nghiên cứu vừa được công bố trên tạp chí khoa học Nature cuối tháng 10 đã lật mở một góc nhìn hoàn toàn khác biệt. 

Công trình này do các nhà khoa học đến từ Đại học Washington cùng Viện Miễn dịch học La Jolla tại Mỹ phối hợp thực hiện, dưới sự dẫn dắt của các giáo sư Tomas Mustelin và Stephen Schoenberger. Theo nhóm tác giả, hệ thống phòng thủ của người bệnh lupus ban đỏ không hề nhầm lẫn mà thực chất đang phản ứng quyết liệt với những protein thực sự xa lạ xuất hiện bên trong cơ thể.

Dựa trên thông cáo từ 2 đơn vị, dạng phổ biến nhất của căn bệnh này là lupus ban đỏ hệ thống hiện đang ảnh hưởng đến khoảng 1 triệu rưỡi người tại Mỹ, trong đó tỷ lệ nữ giới chiếm áp đảo với 9 trên tổng số 10 trường hợp mắc phải. 

Căn bệnh quái ác này có thể gây ra hàng loạt biến chứng nặng nề như viêm khớp, tổn thương thận, tràn dịch màng phổi cùng màng tim, những cơn đau đầu dữ dội hay rối loạn thần kinh, đồng thời khiến làn da người bệnh trở nên vô cùng nhạy cảm trước ánh nắng mặt trời. 

Cho đến nay, nguyên nhân gốc rễ dẫn đến căn bệnh này vẫn còn là ẩn số lớn, và y học chưa tìm ra phương pháp chữa trị dứt điểm.

Sự hình thành của các chuỗi protein lạ

Để hiểu rõ hơn về phát hiện mang tính bước ngoặt này, các chuyên gia bắt đầu hành trình từ chính cách thức mà tế bào tổng hợp nên protein. Thông thường, bản hướng dẫn chế tạo protein sẽ được sao chép từ DNA sang phân tử mRNA, trước khi trải qua công đoạn cắt nối để loại bỏ những phần không cần thiết rồi ghép nối các đoạn còn lại với nhau. 

Tuy nhiên, ở những bệnh nhân mang trong mình căn bệnh lupus, quá trình tinh vi này lại gặp trục trặc. Những đoạn mã vốn không nên nằm cạnh nhau lại bị gắn kết chặt chẽ với nhau, trong khi những đoạn lẽ ra phải được loại bỏ lại tiếp tục tồn tại, khiến tế bào đọc ra một chuỗi amino axit hoàn toàn không hề có trong trạng thái bình thường. 

Điểm mấu chốt ở đây nằm ngay tại khâu xử lý RNA, chứ không phải do những đột biến làm biến đổi trực tiếp mã gen DNA ban đầu.

Để kiểm chứng giả thuyết, nhóm nghiên cứu tiến hành giải trình tự phân tử RNA của bạch cầu trung tính là loại tế bào phòng thủ tuyến đầu chống nhiễm khuẩn được lấy từ mẫu máu của 34 bệnh nhân lupus. Kết quả phân tích được so sánh cẩn thận với 2 nhóm đối chứng gồm 20 người khỏe mạnh và 15 bệnh nhân mắc bệnh viêm khớp dạng thấp. 

Trong tổng số hơn 65.000 sự kiện cắt nối được ghi nhận, có tới 271 sự kiện thuộc 130 gen chỉ xuất hiện độc nhất ở những người mang bệnh lupus, chứ hoàn toàn không tìm thấy ở 2 nhóm còn lại. 

Thống kê cho thấy, có tới 33/34 bệnh nhân mang ít nhất 1 lỗi cắt nối kiểu này, dù số lượng dao động từ 1 đến 45 lỗi tùy thuộc vào cơ địa mỗi người và tạo ra những dấu ấn riêng biệt không ai giống ai. 

Đáng chú ý, rất nhiều gen bị ảnh hưởng thuộc nhóm hoạt động dưới sự kích hoạt của interferon, một loại chất truyền tín hiệu gây viêm vốn luôn duy trì ở mức cao ở phần lớn người bệnh lupus. Dù vậy, một chuỗi amino axit lạ trên lý thuyết chưa chắc đã thực sự hình thành ngoài đời thực, bởi tế bào sở hữu sẵn các cơ chế tiêu hủy những bản mRNA lỗi. 

Giải mã bước tiếp theo, các nhà khoa học tiến hành tách rời những phân tử trình diện kháng nguyên nằm trên bề mặt bạch cầu trung tính của bệnh nhân, để mang đi phân tích bằng phương pháp khối phổ hiện đại. 

Kết quả thu được vô cùng thuyết phục khi xác định có 21 đoạn peptide, tức những mảnh protein ngắn có nguồn gốc từ các trình tự lạ đã thực sự được tổng hợp và đưa ra trưng bày trên bề mặt tế bào như những tấm "biển cảnh báo" giơ cao trước sự giám sát của hệ miễn dịch. 

Góc nhìn hoàn toàn mới về bản chất bệnh tự miễn

Theo nhận định từ các tác giả, phần lớn những lỗi cắt nối này thường xảy ra ở giai đoạn gần cuối đoạn mã, nên đã may mắn né tránh được cơ chế tiêu hủy tự nhiên của tế bào. Câu hỏi tiếp theo đặt ra là liệu hệ thống miễn dịch có thực sự chú ý đến những tấm "biển cảnh báo" đó hay không. 

Câu trả lời được khẳng định là hoàn toàn có thật, khi huyết thanh của rất nhiều bệnh nhân chứa các kháng thể IgG chuyên biệt có khả năng nhận diện chính xác các trình tự lạ này, đơn cử như 17/34 người có sự hiện diện của kháng thể chống lại một đoạn mã bắt nguồn từ gen IFI44L. 

Bên cạnh đó, các tế bào T được lấy từ 9 bệnh nhân cũng thể hiện mức độ phản ứng từ trung bình đến mạnh mẽ khi tiếp xúc trực tiếp với các đoạn peptide này trong môi trường phòng thí nghiệm, trong khi hiện tượng này hoàn toàn vắng bóng ở tế bào T của những người khỏe mạnh. 

Khi các nhà khoa học tách rời một thụ thể của tế bào T từ cơ thể bệnh nhân rồi gắn sang một dòng tế bào khác, dòng tế bào mới này cũng lập tức có khả năng nhận diện chính xác đoạn peptide lạ. 

Không dừng lại ở đó, nhóm nghiên cứu còn phát hiện ra những dấu vết của các lỗ thủng gây ra bởi perforin - loại protein chuyên dụng mà tế bào T độc sử dụng để đục thủng màng tế bào mục tiêu. Chúng xuất hiện trên bề mặt của tới 20% bạch cầu trung tính ở người bệnh lupus, qua đó chứng tỏ các tế bào T từng nhiều lần ra tay tiêu hủy chúng.

Từ những dữ liệu thuyết phục này, các tác giả mạnh dạn đề xuất một cách nhìn hoàn toàn mới mẻ về bản chất của căn bệnh này. 

“Khi một loại tế bào có chức năng thúc đẩy viêm, như bạch cầu trung tính, đồng thời biểu hiện những đột biến có khả năng gây đáp ứng miễn dịch, các điều kiện cho một cuộc tấn công miễn dịch đã hội đủ. Tế bào T nhận biết một kháng nguyên lạ cùng với tín hiệu viêm hay tín hiệu ‘nguy hiểm’”, Giáo sư Schoenberger cho biết.

Cũng theo quan điểm của ông, hiện tượng tự miễn hóa ra không phải do hệ thống phòng thủ của cơ thể bị hỏng hóc hay trục trặc, mà ngược lại, nó đang "làm đúng hoàn toàn chức năng mà nó được lập trình sẵn trong cơ thể là tiêu hủy những yếu tố bị nhận diện là ngoại lai". 

Đồng tình với quan điểm trên, giáo sư Mustelin nhận định góc nhìn mới này phản ánh chính xác thực tế lâm sàng của người bệnh hơn rất nhiều so với quan niệm mất dung nạp kinh điển tồn tại bấy lâu nay. 

Tia hy vọng mới trong điều trị lupus

Nhóm nghiên cứu phỏng đoán rằng, những "lỗi cắt nối" này có thể xuất hiện rồi tự biến mất theo thời gian, điều này có khả năng lý giải vì sao các triệu chứng lâm sàng của bệnh lupus thường có những giai đoạn bùng phát dữ dội đan xen với những khoảng thời gian lắng xuống bất chợt.

Dù vậy, các nhà khoa học vẫn thận trọng nhấn mạnh rằng đây mới chỉ là một giả thuyết khoa học, và cần tiếp tục được kiểm chứng kỹ lưỡng trong tương lai. 

Nhóm nghiên cứu cũng thừa nhận vẫn chưa thể khẳng định chắc chắn liệu những phân tử protein lạ này đóng vai trò là nguyên nhân khởi phát trực tiếp, hay chỉ đơn thuần là hệ quả thứ cấp xuất phát từ tình trạng viêm đã có sẵn từ trước trong cơ thể. 

Giáo sư Schoenberger chỉ rõ đây chính là câu hỏi lớn nhất vẫn còn bỏ ngỏ bởi bản thân bạch cầu trung tính, vốn dĩ đã nằm sâu bên trong một vòng luẩn quẩn gây viêm tự khuếch đại ở những người mang bệnh lupus. 

Thêm vào đó, quy mô mẫu tham gia nghiên cứu còn khá nhỏ, các mẫu máu chỉ được thu thập tại 1 thời điểm cố định và số lượng lỗi cắt nối ghi nhận được không có sự tương quan trực tiếp với điểm số đánh giá mức độ hoạt động thực tế của bệnh nhân. 

Theo nhận định từ các tác giả, tầm quan trọng cốt lõi của những protein lạ này chỉ có thể được khẳng định chắc chắn thông qua các thử nghiệm lâm sàng chuyên sâu nhằm sử dụng thuốc đặc trị ngăn chặn quá trình hình thành chúng từ gốc.

Dẫu vậy, công trình này cũng đồng thời thắp lên một tia hy vọng mới khi chỉ ra những điểm tương đồng đáng chú ý từ liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên chimeric chuyên nhắm vào tế bào B, phương pháp từng mang lại hiệu quả giúp nhiều bệnh nhân lupus đạt được trạng thái thuyên giảm sâu. 

Những dòng tế bào B tái sinh sau quá trình điều trị thường là các tế bào non trẻ, chưa từng có cơ hội tiếp xúc với các kháng nguyên trước đó và có thể được ví như những "tờ giấy trắng" hoàn toàn đối với các protein lạ. Theo đánh giá từ nhóm nghiên cứu, chi tiết này hé lộ vai trò trung tâm của tế bào B trong chuỗi phản ứng chống lại các loại protein bất thường này.

Nếu giả thuyết đột phá trên được chứng minh bằng thực tiễn, cộng đồng y khoa chuyên nghiên cứu về bệnh lupus sẽ có thêm một hướng đi chiến lược hoàn toàn mới. Thay vì chỉ đơn thuần tìm cách ức chế toàn bộ hệ miễn dịch như hiện tại, khoa học có thể tập trung tìm mọi cách ngăn chặn ngay từ đầu các lỗi cắt nối RNA nguy hiểm này.