Vụ tai nạn xảy ra vào khoảng 20h42 giờ địa phương tại một khúc cua nằm cách Santiago khoảng 3km.
Các hình ảnh từ hiện trường cho thấy các thi thể nằm rải rác gần những toa tàu bị trật bánh và các nhân viên cứu hộ đang tìm kiếm trong đống đổ nát.
Hàng chục nhân viên cứu hộ được nhìn thấy đang vây quanh các toa tàu đổ nát. Các hành khách bị thương nằm trên đất và được điều trị ngay tại hiện trường. Vài thi thể nằm gần đường ray.
Các nhà phân tích cho hay đây là tai nạn tàu nghiêm trọng nhất tại Tây Ban Nha trong 40 năm qua.
Thủ tướng Tây Ban Nha Mariano Rajoy đã triệu tập một cuộc họp bộ trưởng khẩn cấp vào đêm qua và dự kiến sẽ thị sát hiện trường vụ tai nạn vào hôm nay.
"Tôi muốn bày tỏ sự cảm thông và tinh thần đoàn kết với các nạn nhân của tai nạn tàu kinh hoàng này tại Santiago", ông Rajoy viết trên trang Twitter cá nhân.
Giới chức địa phương đã kêu gọi người dân hiến máu cho các bệnh viện trong khu vực để trợ giúp những người bị thương.
Một nhân chứng, Ricardo Montesco, đã miêu tả cảnh các toa tàu chồng đống lên nhau sau khi tàu đi vào một đoạn đường vòng.
"Rất nhiều người đã chèn ở phía dưới. Chúng tôi đã cố gắng để chui ra khỏi toa tàu và nhận ra rằng đoàn tàu đang cháy. Tôi ở toa số 2 và có một đám cháy. Tôi đã nhìn thấy các thi thể", Montesco nói.
Hôm nay là một ngày nghỉ trong khu vực và nhiều người đã lên kế hoạch tiệc tùng. Tuy nhiên, các kế hoạch này giờ đây đã bị hủy.
Người dân tại khu vực xảy ra tai nạn đã bị sốc. "Đây là một khu vực nhỏ bé và chưa có điều nghiêm trọng hay thảm khốc xảy ra trước đó", phóng viên địa phương Francisco Camino cho biết.
Công ty tàu hỏa Renfe cho hay con tàu chở ít nhất 218 hành khách khi gặp nạn, và bị trật bánh tại một chỗ rẽ nằm cách nhà ga Santiago de Compostela khoảng 3km.